Efecto de la inhibición de RANKL sobre la inmunosupresión inducida por UV
La luz ultravioleta (UV) es parte de la luz solar normal y tiene muchos efectos sobre la piel y la salud humana. Uno de los efectos nocivos de la exposición prolongada a la luz ultravioleta es que puede causar cáncer de piel. El mecanismo por el cual la luz ultravioleta causa cáncer de piel no se comprende del todo. Una de las formas en que la luz ultravioleta causa cáncer es modificando las moléculas de ADN en las células de la piel. Otro mecanismo implicado en la formación de cáncer por la luz ultravioleta es la inmunosupresión. Mediante este mecanismo, la luz ultravioleta inactiva las células del sistema inmunitario de la piel. Las células inmunitarias son responsables de la detección y destrucción de sustancias y organismos extraños, como bacterias y virus, pero también reconocen y destruyen las células cancerosas. Se sabe que la luz ultravioleta evita que las células del sistema inmunitario destruyan las células cancerosas.
En experimentos de laboratorio, se ha demostrado que un medicamento llamado denosumab disminuye la inhibición de la supresión de la inmunidad de la piel inducida por los rayos ultravioleta. En otras palabras, este medicamento podría bloquear el efecto de los rayos UV en las células del sistema inmunitario y podría permitir que los pacientes que toman este medicamento estén mejor protegidos contra el cáncer de piel.
El objetivo de este estudio es probar si denosumab bloquea el efecto inmunosupresor de la luz UVB en sujetos sanos. Este estudio se divide en dos etapas. En la primera etapa, se sensibilizará a diez sujetos (Cohorte 1) a la difenilciclopropenona (DPCP), un sensibilizador tópico comúnmente utilizado para el tratamiento de la alopecia areata y las verrugas cutáneas. Al volver a exponer a los sujetos a DPCP en dosis incrementales, se obtendrán niveles de respuesta a la dosis de reacciones de hipersensibilidad cutánea en piel normal. Esto permitirá la comparación de los niveles normales de reacción de hipersensibilidad cutánea (CHS) inducida por DPCP en piel no expuesta a UV (Cohorte 1) con el CHS obtenido de los dos grupos experimentales expuestos a UVB de la Cohorte 2.
En la segunda etapa del estudio, 20 sujetos (cohorte 2) estarán expuestos a una dosis inmunosupresora de ultravioleta B (UVB) 24 horas antes de la sensibilización con DPCP. Se espera que esto resulte en la abolición de CHS al volver a enfrentarse con DPCP. Para evaluar si denosumab puede revertir la inmunosupresión inducida por UVB, los sujetos se habrán aleatorizado previamente para recibir una sola inyección de 1 ml de 60 mg de denosumab (grupo A; 10 sujetos) o 1 ml de solución salina (grupo B; 10 sujetos) dos semanas antes de la exposición a los rayos UVB. Las reacciones de CHS provocadas por la reexposición de DPCP se compararán entre los grupos de denosumab y solución salina.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canadá, H2K 4L5
- Innovaderm Research Inc.
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- 1. Hombres o mujeres posmenopáusicas de 18 años o más en el momento del consentimiento.
2. El sujeto masculino o su pareja femenina (este criterio no se aplica a las mujeres posmenopáusicas) está dispuesto a usar un método anticonceptivo eficaz durante al menos 30 días antes del Día 0 y al menos 1 mes después de la última administración del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos efectivos son:
- Métodos de barrera como preservativo, esponja o diafragma combinados con espermicida en espuma, gel o crema;
- Anticoncepción hormonal (oral, intramuscular, implantada o transdérmica) que incluye Depo-Provera, Evra y Nuvaring;
- dispositivo intrauterino (DIU);
- Esterilización como ligadura de trompas, histerectomía o vasectomía;
- Estado posmenopáusico durante al menos 1 año para el sujeto femenino o la pareja femenina del sujeto masculino;
- pareja del mismo sexo;
- Abstinencia.
- 3. Capaz de dar consentimiento informado y el consentimiento debe obtenerse antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
- 4. Fototipos cutáneos de Fitzpatrick II o III.
- 5. El sujeto pesa 100 kg o menos.
Criterio de exclusión:
- 1. Condiciones o medicamentos que causan inmunosupresión, fotosensibilización o fototoxicidad.
- 2. Antecedentes de cáncer de piel o sujeto con lesiones cutáneas precancerosas (p. queratosis actínica).
- 3. El sujeto tiene dermatitis atópica (cohorte 1)
- 4. El sujeto ha recibido medicamentos en investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes del Día 0 o planea hacerlo durante el período de estudio.
- 5. El sujeto ha usado algún medicamento tópico en brazos o glúteos dentro de los 14 días del Día 0 o planea hacerlo durante el estudio.
- 6. A discreción del investigador, el sujeto tiene un historial actual o pasado de abuso de alcohol o drogas que podría interferir con la capacidad del sujeto para cumplir con el protocolo del estudio.
- 7. Hipersensibilidad/alergia al denosumab.
- 8. Hipersensibilidad/alergia a la lidocaína.
- 9. Hipersensibilidad/alergia al látex.
- 10. El sujeto está tomando medicamentos anticoagulantes, excepto ácido acetilsalicílico en dosis bajas.
- 11. Antecedentes de hipocalcemia o factores predisponentes (p. ej., antecedentes de hipoparatiroidismo, cirugía de tiroides, cirugía de paratiroides, síndromes de malabsorción, escisión del intestino delgado, insuficiencia renal grave o recibir diálisis).
- 12. Deficiencia conocida de vitamina D.
- 13. Depuración de creatinina inferior a 30 ml/min (cohorte 2 únicamente).
- 14. Concentración de calcio corregida inferior al rango normal (cohorte 2 solamente).
- 15. Antecedentes de osteonecrosis mandibular (ONM) o factores de riesgo de ONM (mala higiene bucal, periodontal y/o enfermedad dental preexistente, diagnóstico de cáncer con lesiones óseas, procedimientos dentales invasivos como extracciones dentales o implantes dentro de los 6 meses de la visita de selección).
- 16. Antecedentes de queloides o cicatrices hipertróficas.
- 17. Tratamiento previo con difenilciclopropenona.
- 18. Tratamiento con denosumab en los últimos 12 meses.
- 19. Limitaciones significativas en el rango de movimiento de brazos u hombros.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Otro: DPCP solo (Cohorte 1)
Parches de sensibilización de difenilciclopropenona aplicados durante 48 horas.
Parches de elicitación de difenilciclopropenona aplicados durante 48 horas.
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Otros nombres:
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Experimental: Grupo UVB y denosumab (Cohorte 2)
Denosumab 60 mg inyección subcutánea una vez.
Exposición UVB de banda ancha una vez.
Parches de sensibilización de difenilciclopropenona aplicados durante 48 horas.
Parches de elicitación de difenilciclopropenona aplicados durante 48 horas.
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Otros nombres:
Otros nombres:
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Grupo UVB y placebo (Cohorte 2)
Inyección subcutánea de 1 ml de solución salina normal una vez.
Exposición UVB de banda ancha una vez.
Parches de sensibilización de difenilciclopropenona aplicados durante 48 horas.
Parches de elicitación de difenilciclopropenona aplicados durante 48 horas.
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Otros nombres:
Otros nombres:
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en el grosor de la dermis: grupo denosumab vs grupo placebo de la Cohorte 2
Periodo de tiempo: Tres semanas después de la sensibilización a DPCP.
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Grosor dérmico medio, medido por ultrasonografía de 20 MHz, después del desafío con dosis incrementales de DPCP para sujetos aleatorizados a denosumab en comparación con sujetos aleatorizados a placebo.
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Tres semanas después de la sensibilización a DPCP.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Puntuación clínica de las reacciones de hipersensibilidad de contacto: grupo denosumab frente al grupo placebo de la cohorte 2
Periodo de tiempo: Tres semanas después de la sensibilización a DPCP.
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Puntuaciones clínicas medias de sitios de reacción de hipersensibilidad de contacto provocadas por dosis incrementales de provocaciones con DPCP entre el grupo de denosumab y el grupo de placebo.
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Tres semanas después de la sensibilización a DPCP.
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Diámetros de las reacciones de hipersensibilidad por contacto: grupo denosumab vs grupo placebo de la Cohorte 2
Periodo de tiempo: Tres semanas después de la sensibilización a DPCP.
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Diámetros medios (mm) de los sitios de reacción de hipersensibilidad por contacto provocados por dosis incrementales de desafíos con DPCP entre el grupo de denosumab y el grupo de placebo.
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Tres semanas después de la sensibilización a DPCP.
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Cambio en el espesor dérmico: no expuesto a UV (cohorte 1) frente a expuesto a UV (cohorte 2)
Periodo de tiempo: Tres semanas después de la sensibilización a DPCP.
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Espesor dérmico medio, medido por ultrasonografía de 20 MHz, después del desafío con dosis incrementales de DPCP para sujetos previamente expuestos a UVB en comparación con sujetos no expuestos a UVB.
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Tres semanas después de la sensibilización a DPCP.
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Puntuación clínica de las reacciones de hipersensibilidad por contacto: no expuesto a los rayos UV (cohorte 1) frente a expuesto a los rayos UV (cohorte 2)
Periodo de tiempo: Tres semanas después de la sensibilización a DPCP.
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Puntuaciones clínicas medias de los sitios de reacción de hipersensibilidad por contacto provocados por dosis incrementales de DPCP entre la piel expuesta a los rayos UV y la piel no expuesta a los rayos UV.
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Tres semanas después de la sensibilización a DPCP.
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Diámetros de las reacciones de hipersensibilidad por contacto: no expuestos a UV (cohorte 1) frente a expuestos a UV (cohorte 2)
Periodo de tiempo: Tres semanas después de la sensibilización a DPCP.
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Diámetros medios de los sitios de reacción de hipersensibilidad por contacto provocados por dosis incrementales de DPCP entre la piel expuesta a UV y la piel no expuesta a UV.
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Tres semanas después de la sensibilización a DPCP.
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Niveles de expresión génica: grupo denosumab frente a grupo placebo de la cohorte 2
Periodo de tiempo: Al inicio del estudio, dos semanas después de la inyección del tratamiento y 24 horas después de la exposición a los rayos UVB.
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Diferencias en los niveles de expresión génica de RANK, RANKL y proteínas que están reguladas por la interacción RANK-RANKL en los grupos de denosumab versus placebo.
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Al inicio del estudio, dos semanas después de la inyección del tratamiento y 24 horas después de la exposición a los rayos UVB.
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Patrón histológico de expresión de RANKL y otras proteínas de interés: grupo denosumab vs grupo placebo de la Cohorte 2
Periodo de tiempo: Al inicio del estudio, dos semanas después de la inyección del tratamiento y 24 horas después de la exposición a los rayos UVB.
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Diferencias en el patrón histológico cutáneo de expresión de RANK, RANKL y proteínas y células implicadas en la interacción RANK-RANKL en los grupos de denosumab frente a placebo.
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Al inicio del estudio, dos semanas después de la inyección del tratamiento y 24 horas después de la exposición a los rayos UVB.
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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- Inno-6030
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