Predicción proteómica e inhibición del sistema renina angiotensina aldosterona Prevención de nefropatía diabética temprana en pacientes diabéticos tipo 2 con normoalbuminuria (PRIORITY)

Antecedentes La diabetes mellitus (DM) afecta al 9% de la población europea y el coste del cuidado de los pacientes con DM representa el 15% del gasto presupuestario sanitario europeo. Casi el 90% de los pacientes tienen DM tipo 2, y se espera que las cifras absolutas aumenten en paralelo con la epidemia actual de obesidad y síndrome metabólico. El tratamiento mejorado ha reducido la mortalidad, pero la duración prolongada de la DM aumenta la probabilidad de desarrollo de complicaciones diabéticas tardías.

La nefropatía diabética es una de las principales complicaciones tardías de la diabetes y se asocia con una morbilidad y mortalidad cardiovascular sustancial y es una de las principales causas de enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en el mundo occidental. En la práctica clínica, la insuficiencia renal se diagnostica por albuminuria o proteinuria y/o cambios en la creatinina sérica/aclaramiento de creatinina que indican alteraciones de la tasa de filtración glomerular (TFG). Sin embargo, la variabilidad interindividual es alta y, como consecuencia, estas pruebas estándar tienen una especificidad y sensibilidad moderadas en etapas tempranas de la enfermedad, con limitaciones importantes en el diagnóstico de las etapas tempranas de la nefropatía diabética (ND).

El desarrollo de ND generalmente se caracteriza por un aumento de la tasa de excreción de albúmina urinaria (>300 mg/24 h o 200 μg/min). La microalbuminuria (30-300 mg/24 h o 20-200 μg/min) se considera un factor de riesgo y un indicador precoz de futura aparición de ND. La microalbuminuria se considera el marcador clínico más temprano de daño renal. Sin embargo, ya se han producido cambios estructurales en el riñón en la etapa de microalbuminuria y los pacientes con microalbuminuria tienen un alto riesgo de desarrollar enfermedad renal, pero también una mayor morbilidad y mortalidad por enfermedad cardiovascular.

El control de la presión arterial y la glucemia con intervención farmacoterapéutica, así como las intervenciones en el estilo de vida, son las piedras angulares del manejo de la DM tipo 2 con el objetivo de prevenir las complicaciones microvasculares. Se recomienda una terapia específica, particularmente el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y antagonistas de los receptores de angiotensina (ARB) para prevenir la progresión a proteinuria manifiesta y etapas avanzadas de nefropatía diabética si hay microalbuminuria. Los estudios que apuntan a la prevención más temprana de la nefropatía al iniciar el tratamiento de bloqueo del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) en pacientes normoalbuminúricos han arrojado resultados mixtos y, a menudo, decepcionantes. Esto podría reflejar que una gran fracción de pacientes normoalbuminúricos pueden no estar en riesgo de progresión, lo que reduce la tasa de eventos o el poder en estudios previos. La identificación temprana de pacientes normoalbuminúricos con alto riesgo de desarrollar nefropatía diabética podría identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de una intervención con un mayor bloqueo del SRAA. Además, se ha demostrado que el bloqueo del SRAA con bloqueo de aldosterona reduce la excreción urinaria de albúmina en un 20-30% además del tratamiento antihipertensivo estándar que incluye ACE o ARB en pacientes diabéticos proteinúricos tipo 1 y 2, y se observó una reducción del 60% en microalbuminúrico. pacientes diabéticos tipo 1. Por lo tanto, también puede tener el potencial de reducir el riesgo de desarrollo de microalbuminuria en pacientes normoalbuminúricos de alto riesgo.

Panel de biomarcadores de ERC La proteómica es el análisis de un gran número de proteínas o polipéptidos en tejidos y fluidos corporales. La espectrometría de masas por electroforesis capilar (CE-MS) permite un análisis reproducible y robusto de alta resolución de varios miles de proteínas/péptidos urinarios de bajo peso molecular en aproximadamente una hora. La orina tiene varias ventajas sobre la sangre en la proteómica clínica. Se puede recolectar de forma no invasiva y su proteoma es relativamente estable. Los miembros del consorcio han identificado con éxito un patrón de biomarcador urinario que incluye 273 péptidos significativamente asociados con la enfermedad renal crónica (CKD273).

Es importante destacar que el panel de biomarcadores ha sido validado en un enfoque multicéntrico que involucra >1000 muestras ciegas. La precisión fue alta (96 % de sensibilidad y 98 % de especificidad), al evaluar solo a los pacientes diabéticos en el conjunto de prueba. Para probar el patrón CKD273 como una herramienta para la detección temprana de ND, recientemente realizamos un estudio longitudinal independiente de pacientes diabéticos normoalbuminúricos en el momento de la inclusión. El patrón urinario de CKD273 distinguía a los pacientes en progresión de los que no progresaban. El análisis de la característica operativa del receptor (ROC) correspondiente dio como resultado un área bajo la curva (AUC) de 0,925, suponiendo una prevalencia del 30 % para DN. El valor predictivo positivo fue del 97% y el valor predictivo negativo fue del 88%. La especificidad del patrón CKD273 se evaluó más a fondo en pacientes sin evidencia de insuficiencia renal según la historia clínica, la creatinina o los niveles de proteína en orina, lo que dio como resultado una especificidad general del 98 %.

El patrón CKD273 utilizado mostró que estos biomarcadores pueden detectar el inicio y la progresión de la ND antes que los indicadores utilizados actualmente, muy por delante de los aumentos en los niveles de albúmina urinaria. Mientras que el patrón CKD273 detectó ND con >90 % de precisión cuatro años antes del diagnóstico clínico, la creatinina sérica y/o la tasa de excreción de albúmina en orina no detectaron ND antes de uno y dos años antes de la manifestación clínica, respectivamente. Además, la precisión diagnóstica fue significativamente menor en comparación con el patrón CKD273. Además, dos estudios independientes en pacientes con DM tipo 1 y tipo 2, en muestras recolectadas longitudinalmente durante un período de 10 años, demuestran que los marcadores CKD273 de enfermedad renal se alteraron de 3 a 5 años antes de la manifestación de albuminuria, y de 1 a 2 años antes al desarrollo de microalbuminuria. Por lo tanto, el rendimiento del patrón CKD273 es mejor que la predicción basada en los valores de albúmina urinaria y representa potencialmente una mejora significativa con respecto al estado actual del arte en la evaluación de la ND, lo que permite una detección más temprana y con mayor precisión que la albúmina urinaria.

Finalmente, el análisis del proteoma y la aplicación del patrón CKD273 indicaron una puntuación positiva para la ERC en pacientes diabéticos tipo 2 microalbuminúricos, que mostraron una mejora persistente durante el tratamiento renoprotector a largo plazo con irbesartán, mientras que los pacientes tratados con placebo mostraron un ligero deterioro de los marcadores de daño renal probablemente reflejando la progresión de la enfermedad en ausencia de una intervención preventiva.

En conjunto, nuestros datos existentes indican claramente que la prueba basada en la proteómica urinaria parece ideal para identificar a los pacientes que desarrollarán microalbuminuria y, en última instancia, ND y, por lo tanto, facilita la orientación de la terapia preventiva intensificada a este grupo.

Razón fundamental:

1. La proteómica urinaria predice el desarrollo de microalbuminuria (como marcador sustituto del desarrollo de nefropatía manifiesta) en una cohorte de pacientes diabéticos tipo 2 con excreción urinaria de albúmina normal en la selección.
2. El inicio temprano de la terapia preventiva con espironolactona reduce el riesgo de transición a microalbuminuria en aquellos identificados por proteómica urinaria como de alto riesgo y, por lo tanto, retrasa la progresión a nefropatía manifiesta. El tratamiento puede prescindirse de aquellos con bajo riesgo según la proteómica urinaria, allanando el camino de la medicina personalizada

Objetivo principal Confirmar que la proteómica urinaria puede predecir el desarrollo de microalbuminuria (como marcador indirecto del desarrollo de nefropatía manifiesta) en una cohorte de pacientes diabéticos tipo 2 con excreción urinaria de albúmina normal.

Objetivos secundarios Investigar si el inicio temprano de la terapia preventiva con espironolactona 25 mg una vez al día reduce el riesgo de transición a microalbuminuria en aquellos pacientes identificados por proteómica urinaria como de alto riesgo.

Objetivos científicos adicionales Comparar la tasa de cambio en la tasa de excreción de albúmina en orina en la población de alto y bajo riesgo (basado en la prueba proteómica) y comparar el efecto de la espironolactona en la tasa de cambio en la tasa de excreción de albúmina en orina en el grupo de intervención .

Además, el objetivo es estudiar la tasa de cambio del FG estimado en relación con el patrón de marcadores urinarios (CKD 273) y la intervención con espironolactona.

Estudiar la capacidad de los patrones proteómicos urinarios para predecir eventos cardiovasculares o renales durante el estudio, así como la respuesta a la intervención, en relación con los puntos finales del estudio.