정상 알부민뇨증이 있는 제2형 당뇨병 환자에서 단백체 예측 및 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템 억제 조기 당뇨병성 신병증 예방 (PRIORITY)

배경 정보 진성 당뇨병(DM)은 유럽 인구의 9%에 영향을 미치고 DM 환자를 돌보는 비용은 유럽 의료 예산 지출의 15%를 차지합니다. 거의 90%의 환자가 2형 DM을 가지고 있으며, 현재의 비만 및 대사 증후군 유행과 병행하여 절대적인 숫자가 증가할 것으로 예상됩니다. 개선된 치료법은 사망률을 감소시켰지만 DM의 연장된 기간은 후기 당뇨병 합병증의 발병 가능성을 증가시킵니다.

당뇨병성 신증은 당뇨병의 주요 후기 합병증 중 하나이며 상당한 심혈관 이환율 및 사망률과 관련이 있으며 서구 세계에서 말기 신장 질환(ESRD)의 주요 원인입니다. 임상 실습에서 신장 손상은 알부민뇨 또는 단백뇨 및/또는 사구체 여과율(GFR)의 변경을 나타내는 혈청 크레아티닌/크레아티닌 청소율의 변화로 진단됩니다. 그러나 개인간 변동성이 높기 때문에 이러한 표준 검사는 질병의 초기 단계에서 중간 정도의 특이성과 민감도를 가지며 당뇨병성 신병증(DN)의 초기 단계를 진단하는 데 큰 제한이 있습니다.

DN의 발생은 일반적으로 요중 알부민 배설 속도(>300 mg/24 h 또는 200 μg/min)의 증가를 특징으로 합니다. 미세알부민뇨(30-300 mg/24 h 또는 20-200 μg/min)는 위험 요인으로 간주되며 향후 DN 발병의 초기 지표입니다. 미세알부민뇨는 신장 손상의 초기 임상 표지자로 간주됩니다. 그러나 미세알부민뇨 단계에서 신장의 구조적 변화가 이미 일어나고 있어 미세알부민뇨 환자는 신장질환 발병 위험이 높지만 심혈관계 질환으로 인한 이환율과 사망률도 증가한다.

혈압 및 혈당 조절과 약물 치료 중재 및 생활 방식 중재는 미세혈관 합병증 예방을 목표로 하는 제2형 DM 관리의 초석입니다. 특정 요법, 특히 미세알부민뇨가 있는 경우 현성 단백뇨 및 당뇨병성 신장병의 진행 단계로의 진행을 예방하기 위해 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE) 및 안지오텐신 수용체 길항제(ARB)를 사용한 치료가 권장됩니다. 정상 알부민뇨 환자에서 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템(RAAS) 차단 치료를 시작하여 신병증의 조기 예방을 목표로 한 연구에서 혼합된 결과와 종종 실망스러운 결과가 나타났습니다. 이는 정상알부민뇨증 환자의 상당 부분이 진행 위험에 처하지 않아 이전 연구에서 사건 발생률 또는 힘을 감소시킬 수 있음을 반영할 수 있습니다. 당뇨병성 신증의 발병 위험이 높은 정상 알부민뇨 환자를 조기에 식별하면 RAAS 차단을 증가시켜 중재가 도움이 될 수 있는 환자를 식별할 수 있습니다. 또한, 알도스테론 차단으로 RAAS를 차단하면 단백뇨 1형 및 2형 당뇨병 환자에서 ACE 또는 ARB를 포함한 표준 항고혈압제 치료에 더하여 요로 알부민 배설을 20-30% 감소시키는 것으로 입증되었으며, 미세알부민뇨에서 60% 감소가 나타났습니다. 1형 당뇨병 환자. 따라서 고위험 정상알부민뇨 환자에서 미세알부민뇨 발생 위험을 줄일 수 있는 가능성도 있습니다.

CKD 바이오마커 패널 프로테오믹스는 조직 및 체액에 있는 많은 수의 단백질 또는 폴리펩타이드를 분석하는 것입니다. 모세관 전기영동 질량분석법(CE-MS)을 사용하면 약 1시간 만에 수천 개의 저분자량 소변 단백질/펩타이드에 대한 재현 가능하고 강력한 고분해능 분석이 가능합니다. 소변은 임상 프로테오믹스에서 혈액보다 몇 가지 장점이 있습니다. 비침습적으로 수집할 수 있으며 프로테옴은 비교적 안정적입니다. 컨소시엄 구성원들은 만성 신장 질환(CKD273)과 유의미하게 관련된 273개의 펩타이드를 포함하는 비뇨기 바이오마커 패턴을 성공적으로 식별했습니다.

중요한 것은 바이오마커 패널이 1000개 이상의 블라인드 샘플을 포함하는 다심적 접근법에서 검증되었다는 것입니다. 테스트 세트에서 당뇨병 환자만 평가할 때 정확도가 높았습니다(96% 민감도 및 98% 특이도). DN의 조기 발견을 위한 도구로서 CKD273 패턴을 테스트하기 위해, 우리는 최근 정상 알부민뇨 당뇨병 환자에 대한 독립적인 종적 연구를 수행했습니다. 소변 CKD273 패턴은 진행 중인 환자와 진행되지 않는 환자를 구별했습니다. 해당 ROC(수신기 작동 특성) 분석 결과 DN의 유병률이 30%라고 가정하면 곡선 아래 면적(AUC)이 0.925로 나타났습니다. 양성예측도는 97%, 음성예측도는 88%였다. CKD273 패턴의 특이성은 임상 병력, 크레아티닌 또는 요단백 수준을 기반으로 신장 손상에 대한 증거가 없는 환자에서 추가로 평가되어 전체 특이성이 98%였습니다.

사용된 CKD273 패턴은 이러한 바이오마커가 현재 사용되는 지표보다 일찍 DN의 시작 및 진행을 감지할 수 있음을 보여주었으며, 요중 알부민 수치의 증가보다 훨씬 앞서 있습니다. CKD273 패턴은 임상 진단 4년 전에 >90% 정확도로 DN을 검출했지만 혈청 크레아티닌 및/또는 소변 알부민 배출률은 각각 임상 발현 1년 및 2년 이전에 DN을 검출하지 못했습니다. 또한 CKD273 패턴에 비해 진단 정확도가 현저히 떨어졌다. 또한, 10년 동안 종단적으로 수집된 샘플에 대한 1형 및 2형 DM 환자에 대한 2개의 독립적인 연구는 신장 질환의 CKD273 마커가 알부민뇨가 나타나기 3~5년 전에, 그리고 1~2년 전에 변경되었음을 보여줍니다. 미세알부민뇨로 발전합니다. 따라서 CKD273 패턴의 성능은 소변 알부민 값을 기반으로 한 예측보다 우수하며 잠재적으로 DN을 평가하는 최신 기술에 비해 상당한 개선을 나타내므로 소변 알부민보다 더 높은 정확도로 조기 감지가 가능합니다.

마지막으로, CKD273 패턴의 프로테옴 분석 및 적용은 미세알부민뇨 제2형 당뇨병 환자의 CKD에 대해 긍정적인 점수를 나타냈으며, Irbesartan으로 장기 신장 보호 치료를 받는 동안 지속적인 개선을 보인 반면, 위약 치료 환자는 신장 손상 마커가 약간 악화될 가능성이 있음을 보여주었습니다. 선제 개입이 없을 때 질병 진행을 반영합니다.

종합적으로, 우리의 기존 데이터는 요로 단백질체학 기반 검사가 미세알부민뇨 및 궁극적으로 DN을 발병할 환자를 식별하는 데 이상적으로 나타나 이 그룹에 대한 강화된 예방 요법을 목표로 하는 것을 용이하게 한다는 것을 강력하게 나타냅니다.

이론적 해석:

1. 소변 단백체학은 스크리닝 시 정상적인 소변 알부민 배설을 보이는 제2형 당뇨병 환자 집단에서 미세알부민뇨(명백한 신병증 발병에 대한 대리 마커)의 발병을 예측합니다.
2. 스피로노락톤으로 예방 요법을 조기에 시작하면 요단백체학에서 위험이 높은 것으로 확인된 환자에서 미세알부민뇨로의 전이 위험이 감소하여 현성 신병증으로의 진행이 지연됩니다. 요단백체학에 따른 저위험군도 치료를 아끼지 않고 맞춤의학의 길을 열다

1차 목적 소변 프로테오믹스가 정상적인 소변 알부민 배설을 가진 2형 당뇨병 환자 집단에서 미세알부민뇨(명백한 신병증 발병에 대한 대리 표지자로서)의 발달을 예측할 수 있는지 확인하는 것입니다.

2차 목적 spironolactone 25 mg 1일 1회 예방 요법의 조기 개시가 요단백체학에서 위험이 높은 것으로 확인된 환자에서 미세알부민뇨로의 전이 위험을 감소시키는지 조사합니다.

추가 과학적 목적 고위험군과 저위험군에서 소변 알부민 배설률의 변화율을 비교하고(단백체 검사 기준) 개입군에서 소변 알부민 배설률의 변화율에 대한 스피로노락톤의 효과를 비교합니다. .

또한 목적은 소변 표지자 패턴(CKD 273)과 spironolactone의 중재와 관련하여 추정된 GFR의 변화율을 연구하는 것입니다.

요로 단백질 패턴의 능력을 연구하고, 연구 종점과 관련하여 연구 중 심혈관 또는 신장 사건 및 개입에 대한 반응을 예측하기 위해.