Predizione proteomica e inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone Prevenzione della nefropatia diabetica precoce nei pazienti diabetici di tipo 2 con normoalbuminuria (PRIORITY)

Informazioni di base Il diabete mellito (DM) colpisce il 9% della popolazione europea e il costo dell'assistenza ai pazienti con DM rappresenta il 15% della spesa del bilancio sanitario europeo. Quasi il 90% dei pazienti ha il DM di tipo 2 e si prevede che i numeri assoluti aumenteranno parallelamente all'attuale epidemia di obesità e sindrome metabolica. Il miglioramento del trattamento ha ridotto la mortalità, ma la durata prolungata del DM aumenta la probabilità di sviluppo di complicanze diabetiche tardive.

La nefropatia diabetica è una delle principali complicanze tardive del diabete ed è associata a sostanziale morbilità e mortalità cardiovascolare ed è una delle principali cause di malattia renale allo stadio terminale (ESRD) nel mondo occidentale. Nella pratica clinica, l'insufficienza renale viene diagnosticata mediante albuminuria o proteinuria e/o alterazioni della creatinina sierica/clearance della creatinina indicanti alterazioni della velocità di filtrazione glomerulare (VFG). Tuttavia, la variabilità interindividuale è elevata e, di conseguenza, questi test standard hanno una specificità e una sensibilità moderate nelle prime fasi della malattia, con notevoli limitazioni nella diagnosi delle prime fasi della nefropatia diabetica (DN).

Lo sviluppo di DN è generalmente caratterizzato da un aumento del tasso di escrezione urinaria di albumina (> 300 mg/24 h o 200 μg/min). La microalbuminuria (30-300 mg/24 h o 20-200 μg/min) è considerata un fattore di rischio e un indicatore precoce di futura insorgenza di DN. La microalbuminuria è considerata il primo marker clinico di danno renale. Tuttavia, i cambiamenti strutturali del rene si sono già verificati nella fase della microalbuminuria e i pazienti con microalbuminuria hanno un rischio elevato di sviluppare malattie renali, ma anche un aumento della morbilità e della mortalità a causa di malattie cardiovascolari.

La pressione arteriosa e il controllo glicemico con interventi farmacoterapeutici così come gli interventi sullo stile di vita sono i capisaldi della gestione del DM di tipo 2 finalizzata alla prevenzione delle complicanze microvascolari. Se è presente microalbuminuria, è raccomandata una terapia specifica, in particolare il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARB) per prevenire la progressione verso la proteinuria franca e gli stadi avanzati della nefropatia diabetica. Gli studi che mirano alla prevenzione precoce della nefropatia avviando il trattamento di blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) nei pazienti normoalbuminurici hanno dato risultati contrastanti e spesso deludenti. Ciò potrebbe riflettere il fatto che un'ampia frazione di pazienti normoalbuminurici potrebbe non essere a rischio di progressione, riducendo così il tasso di eventi o la potenza negli studi precedenti. L'identificazione precoce dei pazienti normoalbuminurici ad alto rischio di sviluppo di nefropatia diabetica potrebbe identificare i pazienti che potrebbero trarre beneficio dall'intervento con un aumento del blocco del RAAS. Inoltre, è stato dimostrato che il blocco del RAAS con il blocco dell'aldosterone riduce l'escrezione urinaria di albumina del 20-30% rispetto al trattamento antipertensivo standard comprendente ACE o ARB nei pazienti diabetici proteinurici di tipo 1 e 2, ed è stata osservata una riduzione del 60% nei pazienti con diabete microalbuminurico. pazienti diabetici di tipo 1. Pertanto, può anche contenere il potenziale per ridurre il rischio di sviluppo di microalbuminuria in pazienti normoalbuminurici ad alto rischio.

Pannello CKD Biomarker La proteomica è l'analisi di un gran numero di proteine ​​o polipeptidi nei tessuti e nei fluidi corporei. La spettrometria di massa dell'elettroforesi capillare (CE-MS) consente un'analisi ad alta risoluzione riproducibile e robusta di diverse migliaia di proteine/peptidi urinari a basso peso molecolare in circa un'ora. L'urina ha diversi vantaggi rispetto al sangue nella proteomica clinica. Può essere raccolto in modo non invasivo e il suo proteoma è relativamente stabile. I membri del consorzio hanno identificato con successo un modello di biomarcatore urinario che comprende 273 peptidi significativamente associati alla malattia renale cronica (CKD273).

È importante sottolineare che il pannello dei biomarcatori è stato convalidato in un approccio multicentrico che coinvolge > 1000 campioni in cieco. L'accuratezza è stata elevata (96% di sensibilità e 98% di specificità), valutando solo i pazienti diabetici nel set di test. Per testare il modello CKD273 come strumento per la diagnosi precoce di DN, abbiamo recentemente eseguito uno studio longitudinale indipendente su pazienti diabetici normoalbuminurici all'inclusione. Il pattern urinario CKD273 distingueva i pazienti in progressione da quelli che non progredivano. La corrispondente analisi delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC) ha prodotto un'area sotto la curva (AUC) di 0,925 assumendo una prevalenza del 30% per DN. Il valore predittivo positivo era del 97% e il valore predittivo negativo era dell'88%. La specificità del pattern CKD273 è stata ulteriormente valutata in pazienti senza alcuna evidenza di compromissione renale sulla base della storia clinica, della creatinina o dei livelli di proteine ​​urinarie, ottenendo una specificità complessiva del 98%.

Il modello CKD273 utilizzato ha mostrato che questi biomarcatori possono rilevare l'inizio e la progressione della DN prima degli indicatori attualmente utilizzati, ben prima degli aumenti dei livelli di albumina urinaria. Mentre il pattern CKD273 ha rilevato DN con un'accuratezza >90% quattro anni prima della diagnosi clinica, il tasso di esecrazione della creatinina sierica e/o dell'albumina urinaria non ha rilevato DN prima di uno e due anni prima della manifestazione clinica, rispettivamente. Inoltre, l'accuratezza diagnostica era significativamente inferiore rispetto al modello CKD273. Inoltre, due studi indipendenti su pazienti con DM di tipo 1 e di tipo 2, su campioni raccolti longitudinalmente per un periodo di 10 anni, dimostrano che i marcatori CKD273 della malattia renale erano alterati da 3 a 5 anni prima della manifestazione dell'albuminuria e da 1 a 2 anni prima allo sviluppo di microalbuminuria. Pertanto, le prestazioni del modello CKD273 sono migliori della previsione basata sui valori di albumina urinaria e rappresentano potenzialmente un miglioramento significativo rispetto all'attuale stato dell'arte nella valutazione del DN, consentendo un rilevamento precoce con maggiore precisione rispetto all'albumina urinaria.

Infine, l'analisi del proteoma e l'applicazione del pattern CKD273 hanno indicato un punteggio positivo per CKD nei pazienti con diabete di tipo 2 microalbuminurico, che ha mostrato un miglioramento persistente durante il trattamento nefroprotettivo a lungo termine con irbesartan, mentre i pazienti trattati con placebo hanno mostrato un leggero deterioramento dei marcatori di danno renale probabilmente che riflette la progressione della malattia in assenza di un intervento preventivo.

Collettivamente, i nostri dati esistenti indicano fortemente che il test basato sulla proteomica urinaria sembra ideale per identificare i pazienti che svilupperanno microalbuminuria e infine DN e quindi facilita il targeting di una terapia preventiva intensificata per questo gruppo.

Fondamento logico:

1. La proteomica urinaria prevede lo sviluppo di microalbuminuria (come marker surrogato per lo sviluppo di nefropatia conclamata) in una coorte di pazienti diabetici di tipo 2 con normale escrezione urinaria di albumina allo screening.
2. L'inizio precoce della terapia preventiva con spironolattone riduce il rischio di transizione verso la microalbuminuria nei soggetti identificati dalla proteomica urinaria come ad alto rischio, e quindi ritarda la progressione verso la nefropatia conclamata. Il trattamento può essere risparmiato per quelli a basso rischio secondo la proteomica urinaria, aprendo la strada alla medicina personalizzata

Obiettivo primario Confermare che la proteomica urinaria può predire lo sviluppo di microalbuminuria (come marker surrogato per lo sviluppo di nefropatia conclamata) in una coorte di pazienti diabetici di tipo 2 con normale escrezione urinaria di albumina.

Obiettivi secondari Indagare se l'inizio precoce della terapia preventiva con spironolattone 25 mg una volta al giorno riduce il rischio di transizione verso la microalbuminuria in quei pazienti identificati dalla proteomica urinaria come ad alto rischio.

Ulteriori obiettivi scientifici Confrontare il tasso di variazione del tasso di escrezione di albumina urinaria nella popolazione ad alto rischio rispetto a quella a basso rischio (basato sul test proteomico) e confrontare l'effetto dello spironolattone sul tasso di variazione del tasso di escrezione di albumina nelle urine nel gruppo di intervento .

Inoltre, l'obiettivo è studiare il tasso di variazione della velocità di filtrazione glomerulare stimata in relazione al pattern dei marcatori urinari (CKD 273) e l'intervento con lo spironolattone.

Studiare la capacità dei modelli proteomici urinari, di prevedere eventi cardiovascolari o renali durante lo studio, nonché la risposta all'intervento, in relazione agli endpoint dello studio.