Протеомный прогноз и ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы Профилактика ранней диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2-го типа с нормоальбуминурией (PRIORITY)

Общая информация Сахарным диабетом (СД) страдает 9% населения Европы, а расходы на уход за пациентами с СД составляют 15% расходов бюджета здравоохранения Европы. Почти 90% пациентов имеют СД 2 типа, и ожидается, что абсолютные цифры будут расти параллельно нынешней эпидемии ожирения и метаболического синдрома. Улучшение лечения снизило смертность, но большая продолжительность СД увеличивает вероятность развития поздних диабетических осложнений.

Диабетическая нефропатия является одним из основных поздних осложнений диабета, связана со значительной сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью и является ведущей причиной терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) в западном мире. В клинической практике почечная недостаточность диагностируется по альбуминурии или протеинурии и/или изменениям креатинина/клиренса креатинина в сыворотке крови, что указывает на изменение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Однако межиндивидуальная вариабельность высока, и, как следствие, эти стандартные тесты обладают умеренной специфичностью и чувствительностью на ранних стадиях заболевания, с большими ограничениями в диагностике ранних стадий диабетической нефропатии (ДН).

Развитие ДН обычно характеризуется увеличением скорости экскреции альбумина с мочой (>300 мг/24 ч или 200 мкг/мин). Микроальбуминурия (30–300 мг/24 ч или 20–200 мкг/мин) считается фактором риска и ранним индикатором развития ДН в будущем. Микроальбуминурия считается самым ранним клиническим маркером поражения почек. Однако уже на стадии микроальбуминурии произошли структурные изменения в почках, и у пациентов с микроальбуминурией высок риск развития почечной недостаточности, а также повышена заболеваемость и смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний.

Контроль артериального давления и гликемии с помощью фармакотерапевтических вмешательств, а также изменение образа жизни являются краеугольными камнями лечения СД 2 типа, направленного на профилактику микрососудистых осложнений. При наличии микроальбуминурии рекомендуется специфическая терапия, особенно лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистами рецепторов ангиотензина (БРА), для предотвращения прогрессирования до явной протеинурии и поздних стадий диабетической нефропатии. Исследования, направленные на более раннюю профилактику нефропатии путем начала лечения блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) у пациентов с нормоальбуминурией, дали неоднозначные и часто разочаровывающие результаты. Это может отражать тот факт, что большая часть пациентов с нормоальбуминурией может не подвергаться риску прогрессирования, что снижает частоту или мощность событий в предыдущих исследованиях. Раннее выявление пациентов с нормоальбуминурией с высоким риском развития диабетической нефропатии могло бы выявить пациентов, которым может помочь вмешательство с усилением блокады РААС. Кроме того, было продемонстрировано, что блокада РААС блокадой альдостерона снижает экскрецию альбумина с мочой на 20-30% по сравнению со стандартной антигипертензивной терапией, включая АПФ или БРА, у пациентов с протеинурическим диабетом 1 и 2 типа, а снижение микроальбуминурии наблюдалось на 60%. больных сахарным диабетом 1 типа. Следовательно, он может также иметь потенциал для снижения риска развития микроальбуминурии у пациентов с нормоальбуминурией высокого риска.

Панель биомаркеров ХБП Протеомика – это анализ большого количества белков или полипептидов в тканях и жидкостях организма. Масс-спектрометрия с капиллярным электрофорезом (КЭ-МС) обеспечивает воспроизводимый и надежный анализ с высоким разрешением нескольких тысяч низкомолекулярных белков/пептидов мочи примерно за один час. Моча имеет несколько преимуществ перед кровью в клинической протеомике. Его можно собирать неинвазивно, и его протеом относительно стабилен. Члены консорциума успешно идентифицировали структуру биомаркеров мочи, включающую 273 пептида, в значительной степени ассоциированных с хроническим заболеванием почек (CKD273).

Важно отметить, что панель биомаркеров была проверена в многоцентровом подходе, включающем > 1000 слепых образцов. Точность была высокой (чувствительность 96% и специфичность 98%) при оценке только пациентов с диабетом в наборе тестов. Чтобы протестировать паттерн CKD273 в качестве инструмента для раннего выявления ДН, мы недавно провели независимое лонгитюдное исследование пациентов с нормоальбуминурией и диабетом при включении. Модель CKD273 в моче отличала пациентов с прогрессированием от пациентов с непрогрессированием. Соответствующий анализ рабочих характеристик приемника (ROC) дал площадь под кривой (AUC) 0,925, предполагая распространенность DN в 30%. Положительная прогностическая ценность составила 97 %, а отрицательная прогностическая ценность — 88 %. Специфичность паттерна CKD273 была дополнительно оценена у пациентов без каких-либо признаков почечной недостаточности на основании клинического анамнеза, уровня креатинина или белка в моче, в результате чего общая специфичность составила 98%.

Используемый образец CKD273 показал, что эти биомаркеры могут обнаруживать начало и прогрессирование ДН раньше, чем используемые в настоящее время индикаторы, задолго до повышения уровня альбумина в моче. В то время как паттерн CKD273 выявлял ДН с точностью >90% за четыре года до постановки клинического диагноза, показатели креатинина сыворотки и/или уровня выделения альбумина в моче не выявляли ДН раньше, чем за один и два года до клинической манифестации соответственно. Кроме того, точность диагностики была значительно ниже по сравнению с паттерном CKD273. Кроме того, два независимых исследования пациентов с СД 1 и 2 типа на образцах, собранных лонгитюдно в течение 10 лет, демонстрируют, что маркеры CKD273 заболевания почек были изменены за 3–5 лет до проявления альбуминурии и за 1–2 года до манифестации альбуминурии. развитию микроальбуминурии. Таким образом, характеристики модели CKD273 лучше, чем предсказание, основанное на значениях альбумина в моче, и потенциально представляет собой значительное улучшение по сравнению с текущим уровнем техники в оценке ДН, позволяя более раннее обнаружение с более высокой точностью, чем альбумин в моче.

Наконец, анализ протеома и применение паттерна CKD273 показали положительную оценку ХБП у пациентов с микроальбуминурией и диабетом 2 типа, которая показала стойкое улучшение при длительном ренопротекторном лечении ирбесартаном, в то время как у пациентов, получавших плацебо, наблюдалось небольшое ухудшение маркеров повреждения почек, вероятно. отражающие прогрессирование заболевания в отсутствие превентивного вмешательства.

В совокупности наши существующие данные убедительно показывают, что тест, основанный на протеомике мочи, кажется идеальным для выявления пациентов, у которых разовьется микроальбуминурия и, в конечном итоге, ДН, и, таким образом, облегчает целенаправленную интенсивную профилактическую терапию для этой группы.

Обоснование:

1. Протеомика мочи предсказывает развитие микроальбуминурии (как суррогатного маркера развития явной нефропатии) в когорте пациентов с диабетом 2 типа с нормальной экскрецией альбумина с мочой при скрининге.
2. Раннее начало профилактической терапии спиронолактоном снижает риск перехода к микроальбуминурии у лиц, которые по данным протеомики мочи относятся к группе высокого риска, и тем самым задерживает прогрессирование до явной нефропатии. Согласно данным протеомики мочи, лечение может быть щадящим для лиц с низким риском, что прокладывает путь к персонализированной медицине.

Основная цель Подтвердить, что протеомика мочи может прогнозировать развитие микроальбуминурии (в качестве суррогатного маркера развития явной нефропатии) в когорте пациентов с диабетом 2 типа с нормальной экскрецией альбумина с мочой.

Второстепенные цели Исследовать, снижает ли раннее начало профилактической терапии спиронолактоном в дозе 25 мг один раз в день риск перехода в микроальбуминурию у пациентов, которые, согласно протеомике мочи, относятся к группе высокого риска.

Дополнительные научные цели Сравнить скорость изменения скорости экскреции альбумина с мочой в популяции с высоким и низким риском (на основе протеомного теста) и сравнить влияние спиронолактона на скорость изменения скорости экскреции альбумина с мочой в группе вмешательства. .

Кроме того, цель состоит в том, чтобы изучить скорость изменения расчетной СКФ в зависимости от паттерна маркеров мочи (CKD 273) и вмешательства со спиронолактоном.

Изучить способность протеомных паттернов мочи прогнозировать сердечно-сосудистые или почечные события во время исследования, а также реакцию на вмешательство по отношению к конечным точкам исследования.