Proteomisk forudsigelse og Renin-angiotensin-aldosteron-systemhæmning Forebyggelse af tidlig diabetisk nefropati hos TYpe 2-diabetespatienter med Normoalbuminuri (PRIORITY)

Baggrundsinformation Diabetes mellitus (DM) rammer 9 % af den europæiske befolkning, og udgifterne til pleje af patienter med DM tegner sig for 15 % af de europæiske sundhedsbudgetudgifter. Næsten 90 % af patienterne har type 2 DM, og det absolutte tal forventes at stige parallelt med den nuværende fedme- og metaboliske syndromepidemi. Forbedret behandling har reduceret dødeligheden, men den forlængede varighed af DM øger sandsynligheden for udvikling af sendiabetiske komplikationer.

Diabetisk nefropati er en af ​​de største sene komplikationer af diabetes og er forbundet med betydelig kardiovaskulær morbiditet og dødelighed og er en førende årsag til nyresygdom i slutstadiet (ESRD) i den vestlige verden. I klinisk praksis diagnosticeres nedsat nyrefunktion ved albuminuri eller proteinuri og/eller ændringer i serumkreatinin/kreatinin-clearance, hvilket indikerer ændringer i den glomerulære filtrationshastighed (GFR). Den inter-individuelle variabilitet er dog høj, og som en konsekvens heraf har disse standardtests en moderat specificitet og sensitivitet på tidlige stadier af sygdom, med store begrænsninger i diagnosticeringen af ​​de tidlige stadier af diabetisk nefropati (DN).

Udvikling af DN er generelt karakteriseret ved en stigning i urinalalbuminudskillelseshastigheden (>300 mg/24 timer eller 200 μg/min). Mikroalbuminuri (30-300 mg/24 timer eller 20-200 μg/min) betragtes som en risikofaktor og som en tidlig indikator for fremtidig indtræden af ​​DN. Mikroalbuminuri betragtes som den tidligste kliniske markør for nyreskade. Der er dog allerede sket strukturelle ændringer i nyrerne på stadiet af mikroalbuminuri, og patienter med mikroalbuminuri har en høj risiko for udvikling af nyresygdom, men også øget sygelighed og dødelighed på grund af hjertekarsygdomme.

Blodtryk og glykæmisk kontrol med farmakoterapeutisk intervention såvel som livsstilsinterventioner er hjørnestenene i type 2 DM-behandling med det formål at forebygge mikrovaskulære komplikationer. Specifik behandling, især behandling med angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACE) og angiotensinreceptorantagonister (ARB) for at forhindre progression til åbenlys proteinuri og fremskredne stadier af diabetisk nefropati anbefales, hvis mikroalbuminuri er til stede. Undersøgelser, der sigter mod tidligere forebyggelse af nefropati ved at starte renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) blokerende behandling hos normoalbuminure patienter, har givet blandede og ofte skuffende resultater. Dette kan afspejle, at en stor del af normoalbuminure patienter muligvis ikke er i risiko for progression, hvilket reducerer hændelseshastigheden eller kraften i tidligere undersøgelser. Tidlig identifikation af normoalbuminuripatienter med høj risiko for udvikling af diabetisk nefropati kunne identificere patienter, som kunne have gavn af intervention med øget blokade af RAAS. Desuden er det påvist, at blokade af RAAS med aldosteronblokade reducerer albuminudskillelsen i urinen med 20-30 % oven i standard antihypertensiv behandling inklusive ACE eller ARB hos proteinuriske type 1 og 2 diabetespatienter, og en reduktion på 60 % blev set i mikroalbuminuri. type 1 diabetespatienter. Derfor kan det også have potentiale til at reducere risikoen for udvikling af mikroalbuminuri hos højrisiko normoalbuminuri patienter.

CKD Biomarker panel Proteomics er analysen af ​​et stort antal proteiner eller polypeptider i væv og kropsvæsker. Kapillær elektroforese massespektrometri (CE-MS) muliggør reproducerbar og robust højopløsningsanalyse af flere tusinde urinproteiner/peptider med lav molekylvægt på cirka en time. Urin har flere fordele i forhold til blod i klinisk proteomik. Det kan opsamles non-invasivt, og dets proteom er relativt stabilt. Medlemmer af konsortiet har med succes identificeret et urinbiomarkørmønster, herunder 273 peptider, der er signifikant forbundet med kronisk nyresygdom (CKD273).

Det er vigtigt, at biomarkørpanelet er blevet valideret i en multicentrisk tilgang, der involverer >1000 blindede prøver. Nøjagtigheden var høj (96 % sensitivitet og 98 % specificitet), når man kun evaluerede diabetiske patienter i testsættet. For at teste CKD273-mønsteret som et værktøj til tidlig påvisning af DN, udførte vi for nylig en uafhængig longitudinel undersøgelse af normoalbuminuriske diabetespatienter ved inklusion. CKD273-mønsteret i urinen adskilte progredierende patienter fra ikke-progresserende patienter. Den tilsvarende analyse af modtagerdriftskarakteristika (ROC) resulterede i et areal under kurven (AUC) på 0,925 under antagelse af en prævalens på 30 % for DN. Den positive prædiktive værdi var 97 %, og den negative prædiktive værdi var 88 %. Specificiteten af ​​CKD273-mønsteret blev yderligere evalueret hos patienter uden tegn på nyreinsufficiens baseret på klinisk historie, kreatinin- eller urinproteinniveauer, hvilket resulterede i en samlet specificitet på 98 %.

Det anvendte CKD273-mønster viste, at disse biomarkører kan detektere initiering og progression af DN tidligere end de aktuelt anvendte indikatorer, langt forud for stigninger i urinalbuminniveauer. Mens CKD273-mønsteret påviste DN med >90 % nøjagtighed fire år før klinisk diagnose, påviste serumkreatinin- og/eller urinalbumin-eksekrationshastigheden ikke DN tidligere end henholdsvis et og to år før den kliniske manifestation. Derudover var den diagnostiske nøjagtighed signifikant lavere sammenlignet med CKD273-mønsteret. Derudover viser to uafhængige undersøgelser af type 1 og type 2 DM-patienter på longitudinelt indsamlede prøver over en periode på 10 år, at CKD273-markører for nyresygdom blev ændret 3 til 5 år før manifestationen af ​​albuminuri og 1 til 2 år før til udvikling af mikroalbuminuri. Ydeevnen af ​​CKD273-mønsteret er således bedre end forudsigelse baseret på urinalbuminværdier og repræsenterer potentielt en signifikant forbedring i forhold til den nuværende state of the art ved vurdering af DN, hvilket muliggør tidligere påvisning med højere nøjagtighed end urinalbumin.

Endelig indikerede proteomanalysen og anvendelsen af ​​CKD273-mønsteret en positiv scoring for CKD hos mikroalbuminuri type 2-diabetespatienter, som viste vedvarende forbedring under langvarig renobeskyttende behandling med Irbesartan, mens placebo-behandlede patienter viste en let forringelse af nyreskademarkører sandsynligvis afspejler sygdomsprogression i fravær af forebyggende indgreb.

Samlet set indikerer vores eksisterende data stærkt, at den urinproteomikbaserede test fremstår ideel til at identificere patienter, som vil udvikle mikroalbuminuri og i sidste ende DN og derved letter målretning af intensiveret forebyggende terapi til denne gruppe.

Begrundelse:

1. Urinproteomik forudsiger udvikling af mikroalbuminuri (som en surrogatmarkør for udvikling af åbenlys nefropati) hos en kohorte af type 2-diabetespatienter med normal albuminudskillelse i urinen ved screening.
2. Tidlig påbegyndelse af forebyggende behandling med spironolacton reducerer risikoen for overgang til mikroalbuminuri hos dem, der ved urinproteomik er identificeret til at have høj risiko, og forsinker derved progression til åbenlys nefropati. Behandling kan spares for dem med lav risiko ifølge urinproteomik, hvilket baner vejen for personlig medicin

Primært mål At bekræfte, at urinproteomik kan forudsige udvikling af mikroalbuminuri (som en surrogatmarkør for udvikling af åbenlys nefropati) i en kohorte af type 2-diabetespatienter med normal albuminudskillelse i urinen.

Sekundære mål At undersøge, om tidlig påbegyndelse af forebyggende behandling med spironolacton 25 mg én gang dagligt reducerer risikoen for overgang til mikroalbuminuri hos de patienter, der ved urinproteomik er identificeret som værende i høj risiko.

Yderligere videnskabelige mål At sammenligne hastigheden af ​​ændring i urinalbuminudskillelseshastigheden i høj- versus lavrisiko-population (baseret på den proteomiske test) og at sammenligne effekten af ​​spironolacton på hastigheden af ​​ændring i urinalbuminudskillelseshastigheden i interventionsgruppen .

Derudover er formålet at undersøge hastigheden af ​​ændring i estimeret GFR i forhold til urinmarkørmønster (CKD 273) og interventionen med spironolacton.

At studere evnen af ​​urinproteomiske mønstre, til at forudsige kardiovaskulære eller renale hændelser under undersøgelsen samt respons på intervention i forhold til undersøgelsens endepunkter.