Predykcja proteomiczna i hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron Zapobieganie wczesnej nefropatii cukrzycowej u pacjentów z cukrzycą typu 2 i normoalbuminurią (PRIORITY)

Informacje podstawowe Cukrzyca (DM) dotyka 9% populacji Europy, a koszty opieki nad pacjentami z cukrzycą stanowią 15% wydatków europejskiego budżetu na opiekę zdrowotną. Prawie 90% pacjentów ma cukrzycę typu 2, a oczekuje się, że bezwzględne liczby będą rosnąć równolegle z obecną epidemią otyłości i zespołu metabolicznego. Ulepszone leczenie zmniejszyło śmiertelność, ale przedłużony czas trwania DM zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju późnych powikłań cukrzycy.

Nefropatia cukrzycowa jest jednym z głównych późnych powikłań cukrzycy i wiąże się ze znaczną chorobowością i śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz jest główną przyczyną schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) w świecie zachodnim. W praktyce klinicznej zaburzenie czynności nerek rozpoznaje się na podstawie albuminurii lub białkomoczu i/lub zmian klirensu kreatyniny/kreatyniny w surowicy wskazujących na zmiany wskaźnika przesączania kłębuszkowego (GFR). Jednak zmienność osobnicza jest duża, w związku z czym te standardowe testy mają umiarkowaną specyficzność i czułość we wczesnych stadiach choroby, z dużymi ograniczeniami w diagnostyce wczesnych stadiów nefropatii cukrzycowej (DN).

Rozwój DN charakteryzuje się na ogół wzrostem szybkości wydalania albumin z moczem (>300 mg/24 h lub 200 μg/min). Mikroalbuminuria (30-300 mg/24 h lub 20-200 μg/min) jest uważana za czynnik ryzyka i jako wczesny wskaźnik wystąpienia DN w przyszłości. Mikroalbuminuria jest uważana za najwcześniejszy kliniczny wskaźnik uszkodzenia nerek. Jednak strukturalne zmiany w nerkach zaszły już na etapie mikroalbuminurii, a pacjenci z mikroalbuminurią mają wysokie ryzyko rozwoju choroby nerek, ale także zwiększonej zachorowalności i śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych.

Kontrola ciśnienia tętniczego i glikemii poprzez interwencje farmakoterapeutyczne oraz zmiany stylu życia są podstawą postępowania w cukrzycy typu 2, mającego na celu zapobieganie powikłaniom mikronaczyniowym. W przypadku obecności mikroalbuminurii zaleca się specyficzne leczenie, w szczególności leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i antagonistami receptora angiotensyny (ARB), aby zapobiec progresji do jawnego białkomoczu i zaawansowanych stadiów nefropatii cukrzycowej. Badania mające na celu wczesną profilaktykę nefropatii poprzez rozpoczęcie leczenia blokującego układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) u pacjentów z normoalbuminurią dały mieszane i często rozczarowujące wyniki. Może to odzwierciedlać fakt, że duża część pacjentów z normoalbuminurią może nie być narażona na ryzyko progresji, zmniejszając w ten sposób częstość zdarzeń lub moc zdarzeń w poprzednich badaniach. Wczesna identyfikacja pacjentów z normoalbuminurią, u których występuje wysokie ryzyko rozwoju nefropatii cukrzycowej, może zidentyfikować pacjentów, którzy mogliby odnieść korzyść z interwencji ze zwiększoną blokadą RAAS. Ponadto wykazano, że blokada układu RAAS za pomocą blokady aldosteronu zmniejsza wydalanie albumin z moczem o 20-30% w porównaniu ze standardowym leczeniem przeciwnadciśnieniowym, w tym ACE lub ARB, u pacjentów z cukrzycą typu 1 i 2 z białkomoczem, a zmniejszenie o 60% obserwowano u pacjentów z cukrzycą mikroalbuminuriczną. chorych na cukrzycę typu 1. W związku z tym może również potencjalnie zmniejszać ryzyko rozwoju mikroalbuminurii u pacjentów wysokiego ryzyka z normoalbuminurią.

Panel CKD Biomarker Proteomika to analiza dużej liczby białek lub polipeptydów w tkankach i płynach ustrojowych. Spektrometria mas z elektroforezą kapilarną (CE-MS) umożliwia powtarzalną i solidną analizę w wysokiej rozdzielczości kilku tysięcy białek/peptydów moczu o małej masie cząsteczkowej w ciągu około jednej godziny. Mocz ma kilka zalet w porównaniu z krwią w proteomice klinicznej. Można go pobrać nieinwazyjnie, a jego proteom jest stosunkowo stabilny. Członkowie konsorcjum z powodzeniem zidentyfikowali wzorzec biomarkera moczu, w tym 273 peptydy istotnie związane z przewlekłą chorobą nerek (CKD273).

Co ważne, panel biomarkerów został zweryfikowany w podejściu wieloośrodkowym obejmującym ponad 1000 zaślepionych próbek. Dokładność była wysoka (96% czułości i 98% swoistości), gdy oceniano tylko pacjentów z cukrzycą w zestawie testowym. Aby przetestować wzór CKD273 jako narzędzie do wczesnego wykrywania DN, niedawno przeprowadziliśmy niezależne badanie podłużne pacjentów z cukrzycą z normoalbuminurią podczas włączenia. Wzór moczu CKD273 odróżniał pacjentów z postępem od pacjentów bez postępu. Analiza odpowiedniej charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) dała pole pod krzywą (AUC) równe 0,925 przy założeniu przewagi 30% dla DN. Dodatnia wartość predykcyjna wyniosła 97%, a ujemna wartość predykcyjna 88%. Swoistość wzorca CKD273 była dalej oceniana u pacjentów bez jakichkolwiek dowodów na zaburzenie czynności nerek na podstawie wywiadu klinicznego, poziomu kreatyniny lub białka w moczu, uzyskując całkowitą swoistość na poziomie 98%.

Zastosowany wzorzec CKD273 wykazał, że te biomarkery mogą wykryć początek i progresję DN wcześniej niż obecnie stosowane wskaźniki, na długo przed wzrostem poziomu albuminy w moczu. Podczas gdy wzorzec CKD273 wykrywał DN z >90% dokładnością cztery lata przed rozpoznaniem klinicznym, wskaźnik wydalania kreatyniny w surowicy i/lub albuminy w moczu nie wykrywał DN wcześniej niż odpowiednio rok i dwa lata przed objawami klinicznymi. Ponadto dokładność diagnostyczna była znacznie niższa w porównaniu z wzorcem CKD273. Ponadto dwa niezależne badania na pacjentach z cukrzycą typu 1 i typu 2, na próbkach pobranych wzdłużnie w okresie 10 lat, wykazały, że markery choroby nerek CKD273 zostały zmienione 3 do 5 lat przed wystąpieniem albuminurii i 1 do 2 lat przed do rozwoju mikroalbuminurii. Zatem wydajność wzorca CKD273 jest lepsza niż przewidywanie oparte na wartościach albuminy w moczu i stanowi potencjalnie znaczącą poprawę w stosunku do obecnego stanu techniki w ocenie DN, umożliwiając wcześniejsze wykrywanie z większą dokładnością niż albumina w moczu.

Ostatecznie analiza proteomu i zastosowanie wzorca CKD273 wskazały na pozytywny wynik CKD u pacjentów z cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią, u których wykazano trwałą poprawę podczas długotrwałego leczenia renoprotekcyjnego Irbesartanem, podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo wykazano niewielkie pogorszenie markerów uszkodzenia nerek, prawdopodobnie odzwierciedlające postęp choroby przy braku interwencji zapobiegawczej.

Podsumowując, nasze istniejące dane zdecydowanie wskazują, że test oparty na proteomice moczu wydaje się idealny do identyfikacji pacjentów, u których rozwinie się mikroalbuminuria i ostatecznie DN, a tym samym ułatwia ukierunkowanie zintensyfikowanej terapii zapobiegawczej na tę grupę.

Racjonalne uzasadnienie:

1. Proteomika moczu przewiduje rozwój mikroalbuminurii (jako zastępczego markera rozwoju jawnej nefropatii) w kohorcie pacjentów z cukrzycą typu 2 z prawidłowym wydalaniem albumin z moczem podczas badań przesiewowych.
2. Wczesne rozpoczęcie leczenia zapobiegawczego spironolaktonem zmniejsza ryzyko przejścia do mikroalbuminurii u pacjentów, u których badanie proteomiczne moczu wykazało wysokie ryzyko, a tym samym opóźnia progresję do jawnej nefropatii. Według proteomiki moczu można oszczędzić leczenia osobom o niskim ryzyku, torując drogę spersonalizowanej medycynie

Główny cel Potwierdzenie, że proteomika moczu może przewidzieć rozwój mikroalbuminurii (jako zastępczego markera rozwoju jawnej nefropatii) w kohorcie pacjentów z cukrzycą typu 2 z prawidłowym wydalaniem albumin z moczem.

Cele drugorzędne Zbadanie, czy wczesne rozpoczęcie leczenia zapobiegawczego spironolaktonem w dawce 25 mg raz na dobę zmniejsza ryzyko przejścia do mikroalbuminurii u pacjentów zidentyfikowanych na podstawie proteomiki moczu jako grupy wysokiego ryzyka.

Dodatkowe cele naukowe Porównanie szybkości zmiany wskaźnika wydalania albumin z moczem w populacji wysokiego i niskiego ryzyka (na podstawie testu proteomicznego) oraz porównanie wpływu spironolaktonu na szybkość zmiany wskaźnika wydalania albumin z moczem w grupie interwencyjnej .

Ponadto celem jest zbadanie tempa zmian szacowanego GFR w zależności od wzorca markera w moczu (CKD 273) i interwencji spironolaktonem.

Aby zbadać zdolność wzorców proteomicznych moczu, przewidzieć zdarzenia sercowo-naczyniowe lub nerkowe podczas badania, a także odpowiedź na interwencję, w odniesieniu do punktów końcowych badania.