Proteomisk prediksjon og renin-angiotensin-aldosteron-systemhemming Forebygging av tidlig diabetisk nefropati hos TYpe 2-diabetespasienter med normoalbuminuri (PRIORITY)

Bakgrunnsinformasjon Diabetes mellitus (DM) rammer 9 % av den europeiske befolkningen, og kostnadene ved å pleie pasienter med DM står for 15 % av de europeiske helsevesenets budsjettutgifter. Nesten 90 % av pasientene har type 2 DM, og absolutte tall forventes å stige parallelt med dagens fedme- og metabolske syndromepidemi. Forbedret behandling har redusert dødelighet, men den forlengede varigheten av DM øker sannsynligheten for utvikling av sendiabetiske komplikasjoner.

Diabetisk nefropati er en av de viktigste senkomplikasjonene av diabetes og er assosiert med betydelig kardiovaskulær sykelighet og dødelighet og er en ledende årsak til nyresykdom i sluttstadiet (ESRD) i den vestlige verden. I klinisk praksis diagnostiseres nedsatt nyrefunksjon ved albuminuri eller proteinuri og/eller endringer i serumkreatinin/kreatininclearance som indikerer endringer i den glomerulære filtrasjonshastigheten (GFR). Imidlertid er den interindividuelle variasjonen høy, og som en konsekvens har disse standardtestene en moderat spesifisitet og sensitivitet på tidlige stadier av sykdommen, med store begrensninger i diagnostiseringen av de tidlige stadiene av diabetisk nefropati (DN).

Utvikling av DN er generelt preget av en økning i utskillelse av albumin i urin (>300 mg/24 timer eller 200 μg/min). Mikroalbuminuri (30-300 mg/24 timer eller 20-200 μg/min) anses som en risikofaktor og som en tidlig indikator på fremtidig debut av DN. Mikroalbuminuri regnes som den tidligste kliniske markøren for nyreskade. Imidlertid har strukturelle endringer i nyrene allerede skjedd på stadiet av mikroalbuminuri og pasienter med mikroalbuminuri har høy risiko for utvikling av nyresykdom, men også økt sykelighet og dødelighet på grunn av hjerte- og karsykdommer.

Blodtrykk og glykemisk kontroll med farmakoterapeutisk intervensjon samt livsstilsintervensjoner er hjørnesteinene i behandling av type 2 DM som tar sikte på forebygging av mikrovaskulære komplikasjoner. Spesifikk terapi, spesielt behandling med angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACE) og angiotensinreseptorantagonister (ARB) for å forhindre progresjon til åpenbar proteinuri og avanserte stadier av diabetisk nefropati anbefales dersom mikroalbuminuri er tilstede. Studier som tar sikte på tidligere forebygging av nefropati ved å starte renin angiotensin aldosteron system (RAAS) blokkerende behandling hos normoalbuminure pasienter har gitt blandede og ofte skuffende resultater. Dette kan reflektere at en stor del av normoalbuminure pasienter kanskje ikke har risiko for progresjon, og dermed redusere hendelsesfrekvensen eller kraften i tidligere studier. Tidlig identifisering av normoalbuminure pasienter med høy risiko for utvikling av diabetisk nefropati kan identifisere pasienter som kan ha nytte av intervensjon med økt blokade av RAAS. Videre er det vist at blokkade av RAAS med aldosteronblokkade reduserer utskillelsen av albumin i urin med 20-30 % i tillegg til standard antihypertensiv behandling inkludert ACE eller ARB hos proteinuriske type 1 og 2 diabetespasienter, og en reduksjon på 60 % ble sett i mikroalbuminuri. type 1 diabetespasienter. Derfor kan det også ha potensial til å redusere risikoen for utvikling av mikroalbuminuri hos høyrisiko normoalbuminuri pasienter.

CKD Biomarker panel Proteomics er analysen av et stort antall proteiner eller polypeptider i vev og kroppsvæsker. Kapillærelektroforese-massespektrometri (CE-MS) muliggjør reproduserbar og robust høyoppløsningsanalyse av flere tusen lavmolekylære urinproteiner/peptider på omtrent én time. Urin har flere fordeler fremfor blod i klinisk proteomikk. Det kan samles ikke-invasivt og proteomet er relativt stabilt. Medlemmer av konsortiet har med suksess identifisert et urinbiomarkørmønster inkludert 273 peptider som er signifikant assosiert med kronisk nyresykdom (CKD273).

Viktigere er at biomarkørpanelet har blitt validert i en multisentrisk tilnærming som involverer >1000 blindede prøver. Nøyaktigheten var høy (96 % sensitivitet og 98 % spesifisitet), når man kun evaluerte diabetespasientene i testsettet. For å teste CKD273-mønsteret som et verktøy for tidlig påvisning av DN, utførte vi nylig en uavhengig longitudinell studie av normoalbuminuriske diabetespasienter ved inkludering. Urin-CKD273-mønsteret skilte progredierende pasienter fra ikke-progredierende pasienter. Den korresponderende mottakeroperasjonskarakteristikk-analysen (ROC) resulterte i et område under kurven (AUC) på 0,925 forutsatt en prevalens på 30 % for DN. Den positive prediktive verdien var 97 % og den negative prediktive verdien var 88 %. Spesifisiteten til CKD273-mønsteret ble videre evaluert hos pasienter uten bevis for nedsatt nyrefunksjon basert på klinisk historie, kreatinin- eller urinproteinnivåer, noe som resulterte i en total spesifisitet på 98 %.

Det brukte CKD273-mønsteret viste at disse biomarkørene kan oppdage initiering og progresjon av DN tidligere enn de for tiden brukte indikatorene, godt før økninger i urinalbuminnivåer. Mens CKD273-mønsteret oppdaget DN med >90 % nøyaktighet fire år før klinisk diagnose, oppdaget ikke serumkreatinin- og/eller urinalbumineksekrasjonshastigheten DN tidligere enn henholdsvis ett og to år før klinisk manifestasjon. I tillegg var diagnostisk nøyaktighet betydelig lavere sammenlignet med CKD273-mønsteret. I tillegg viser to uavhengige studier på pasienter med type 1 og type 2 DM, på longitudinelt innsamlede prøver over en periode på 10 år at CKD273-markører for nyresykdom ble endret 3 til 5 år før manifestasjonen av albuminuri, og 1 til 2 år før til utvikling av mikroalbuminuri. Dermed er ytelsen til CKD273-mønsteret bedre enn prediksjon basert på urinalbuminverdier og representerer potensielt en betydelig forbedring i forhold til nåværende teknikk ved vurdering av DN, noe som muliggjør tidligere deteksjon med høyere nøyaktighet enn urinalbumin.

Til slutt indikerte proteomanalysen og anvendelsen av CKD273-mønsteret en positiv skåring for CKD hos pasienter med mikroalbuminurisk type 2-diabetes, som viste vedvarende forbedring under langvarig nybeskyttende behandling med Irbesartan, mens placebobehandlede pasienter viste en lett forverring av nyreskademarkører. reflekterer sykdomsprogresjon i fravær av forebyggende intervensjon.

Samlet indikerer våre eksisterende data sterkt at den urinproteomikkbaserte testen virker ideell for å identifisere pasienter som vil utvikle mikroalbuminuri og til slutt DN og derved letter målretting av intensivert forebyggende terapi til denne gruppen.

Begrunnelse:

1. Urinproteomikk forutsier utvikling av mikroalbuminuri (som en surrogatmarkør for utvikling av åpen nefropati) hos en kohort av type 2-diabetespasienter med normal utskillelse av albumin i urin ved screening.
2. Tidlig oppstart av forebyggende behandling med spironolakton reduserer risikoen for overgang til mikroalbuminuri hos de som er identifisert av urinproteomikk for å ha høy risiko, og forsinker dermed progresjonen til åpenbar nefropati. Behandling kan spares for de med lav risiko i henhold til urinproteomikk, og baner vei for personlig medisin

Primært mål Å bekrefte at urinproteomikk kan forutsi utvikling av mikroalbuminuri (som en surrogatmarkør for utvikling av åpen nefropati) i en kohort av type 2-diabetespasienter med normal utskillelse av albumin i urin.

Sekundære mål Å undersøke om tidlig initiering av forebyggende behandling med spironolakton 25 mg én gang daglig reduserer risikoen for overgang til mikroalbuminuri hos de pasientene som er identifisert av urinproteomikk å ha høy risiko.

Ytterligere vitenskapelige mål Å sammenligne endringshastigheten i urinalalbuminutskillelse i høy- kontra lavrisikopopulasjon (basert på den proteomiske testen), og å sammenligne effekten av spironolakton på endringshastigheten i urinalbuminutskillelseshastigheten i intervensjonsgruppen .

I tillegg er målet å studere endringshastigheten i estimert GFR i forhold til urinmarkørmønster (CKD 273) og intervensjonen med spironolakton.

For å studere evnen til urinproteomiske mønstre, til å forutsi kardiovaskulære eller renale hendelser under studien samt respons på intervensjon, i forhold til studiens endepunkter.