Prédiction protéomique et inhibition du système rénine angiotensine aldostérone Prévention de la néphropathie diabétique précoce chez les patients diabétiques de TYPE 2 atteints de normoalbuminurie (PRIORITY)

Informations générales Le diabète sucré (DM) touche 9 % de la population européenne et le coût des soins aux patients atteints de DM représente 15 % des dépenses budgétaires européennes de santé. Près de 90 % des patients sont atteints de diabète de type 2, et les chiffres absolus devraient augmenter parallèlement à l'épidémie actuelle d'obésité et de syndrome métabolique. L'amélioration du traitement a réduit la mortalité, mais la durée prolongée du DM augmente la probabilité de développement de complications diabétiques tardives.

La néphropathie diabétique est l'une des principales complications tardives du diabète et est associée à une morbidité et une mortalité cardiovasculaires substantielles et est une cause majeure d'insuffisance rénale terminale (IRT) dans le monde occidental. En pratique clinique, l'insuffisance rénale est diagnostiquée par une albuminurie ou une protéinurie et/ou des modifications de la clairance de la créatinine/créatinine sérique indiquant des altérations du débit de filtration glomérulaire (DFG). Cependant, la variabilité interindividuelle est élevée et, par conséquent, ces tests standards ont une spécificité et une sensibilité modérées aux stades précoces de la maladie, avec des limitations majeures dans le diagnostic des stades précoces de la néphropathie diabétique (DN).

Le développement de la DN est généralement caractérisé par une augmentation du taux d'excrétion urinaire d'albumine (> 300 mg/24 h ou 200 μg/min). La microalbuminurie (30-300 mg/24 h ou 20-200 μg/min) est considérée comme un facteur de risque et comme un indicateur précoce de l'apparition future de DN. La microalbuminurie est considérée comme le premier marqueur clinique d'atteinte rénale. Cependant, des modifications structurelles du rein se sont déjà produites au stade de la microalbuminurie et les patients atteints de microalbuminurie ont un risque élevé de développer une maladie rénale, mais également une morbidité et une mortalité accrues dues aux maladies cardiovasculaires.

La pression artérielle et le contrôle glycémique avec une intervention pharmacothérapeutique ainsi que des interventions sur le style de vie sont les pierres angulaires de la prise en charge du diabète de type 2 visant à prévenir les complications microvasculaires. Un traitement spécifique, en particulier un traitement avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) pour prévenir la progression vers une protéinurie manifeste et les stades avancés de la néphropathie diabétique est recommandé en cas de microalbuminurie. Les études visant à prévenir plus tôt la néphropathie en commençant un traitement bloquant le système rénine angiotensine aldostérone (SRAA) chez les patients normoalbuminuriques ont donné des résultats mitigés et souvent décevants. Cela pourrait refléter qu'une grande partie des patients normoalbuminuriques peuvent ne pas être à risque de progression, réduisant ainsi le taux d'événements ou la puissance dans les études précédentes. L'identification précoce des patients normoalbuminuriques à haut risque de développer une néphropathie diabétique pourrait identifier les patients qui pourraient bénéficier d'une intervention avec un blocage accru du SRAA. En outre, il a été démontré que le blocage du SRAA par le blocage de l'aldostérone réduit l'excrétion urinaire d'albumine de 20 à 30 % en plus d'un traitement antihypertenseur standard, y compris l'ECA ou l'ARB, chez les patients diabétiques protéinuriques de type 1 et 2, et une réduction de 60 % a été observée chez les patients microalbuminuriques. patients diabétiques de type 1. Par conséquent, il peut également avoir le potentiel de réduire le risque de développement de la microalbuminurie chez les patients normoalbuminuriques à haut risque.

Panel de biomarqueurs CKD La protéomique est l'analyse d'un grand nombre de protéines ou de polypeptides dans les tissus et les fluides corporels. La spectrométrie de masse par électrophorèse capillaire (CE-MS) permet une analyse reproductible et robuste à haute résolution de plusieurs milliers de protéines/peptides urinaires de faible poids moléculaire en environ une heure. L'urine présente plusieurs avantages par rapport au sang en protéomique clinique. Il peut être prélevé de manière non invasive et son protéome est relativement stable. Les membres du consortium ont identifié avec succès un modèle de biomarqueur urinaire comprenant 273 peptides significativement associés à la maladie rénale chronique (CKD273).

Surtout, le panel de biomarqueurs a été validé dans une approche multicentrique impliquant plus de 1000 échantillons en aveugle. La précision était élevée (sensibilité de 96 % et spécificité de 98 %), lors de l'évaluation des seuls patients diabétiques de l'ensemble de tests. Pour tester le modèle CKD273 comme outil de détection précoce de DN, nous avons récemment réalisé une étude longitudinale indépendante de patients diabétiques normoalbuminuriques à l'inclusion. Le profil urinaire CKD273 distinguait les patients en progression des patients non en progression. L'analyse des caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC) correspondante a donné une aire sous la courbe (AUC) de 0,925 en supposant une prévalence de 30 % pour DN. La valeur prédictive positive était de 97 % et la valeur prédictive négative était de 88 %. La spécificité du profil CKD273 a été évaluée plus en détail chez des patients sans aucune preuve d'insuffisance rénale sur la base des antécédents cliniques, de la créatinine ou des taux de protéines urinaires, ce qui a donné une spécificité globale de 98 %.

Le modèle CKD273 utilisé a montré que ces biomarqueurs peuvent détecter l'initiation et la progression de la DN plus tôt que les indicateurs actuellement utilisés, bien avant les augmentations des taux d'albumine urinaire. Alors que le profil CKD273 a détecté la DN avec une précision > 90 % quatre ans avant le diagnostic clinique, le taux d'exécration de la créatinine sérique et/ou de l'albumine urinaire n'a pas détecté de DN plus tôt qu'un et deux ans avant la manifestation clinique, respectivement. De plus, la précision du diagnostic était significativement plus faible par rapport au modèle CKD273. De plus, deux études indépendantes sur des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2, sur des échantillons prélevés longitudinalement sur une période de 10 ans, démontrent que les marqueurs CKD273 de la maladie rénale étaient altérés 3 à 5 ans avant la manifestation de l'albuminurie, et 1 à 2 ans avant au développement de la microalbuminurie. Ainsi, la performance du modèle CKD273 est meilleure que la prédiction basée sur les valeurs d'albumine urinaire et représente potentiellement une amélioration significative par rapport à l'état actuel de l'art dans l'évaluation du DN, permettant une détection plus précoce avec une plus grande précision que l'albumine urinaire.

Enfin, l'analyse du protéome et l'application du modèle CKD273 ont indiqué un score positif pour l'IRC chez les patients diabétiques microalbuminuriques de type 2, qui ont montré une amélioration persistante pendant le traitement rénoprotecteur à long terme avec l'irbésartan, tandis que les patients traités par placebo ont montré une légère détérioration des marqueurs de lésions rénales susceptibles reflétant la progression de la maladie en l'absence d'intervention préventive.

Collectivement, nos données existantes indiquent fortement que le test basé sur la protéomique urinaire semble idéal pour identifier les patients qui développeront une microalbuminurie et finalement une DN et facilite ainsi le ciblage d'un traitement préventif intensifié vers ce groupe.

Raisonnement:

1. La protéomique urinaire prédit le développement de la microalbuminurie (en tant que marqueur de substitution pour le développement de la néphropathie manifeste) dans une cohorte de patients diabétiques de type 2 avec une excrétion urinaire normale d'albumine lors du dépistage.
2. L'initiation précoce d'un traitement préventif par la spironolactone réduit le risque de transition vers la microalbuminurie chez les personnes identifiées par la protéomique urinaire comme étant à haut risque, et retarde ainsi la progression vers une néphropathie manifeste. Le traitement peut être épargné pour les personnes à faible risque selon la protéomique urinaire, ouvrant la voie à une médecine personnalisée

Objectif principal Confirmer que la protéomique urinaire peut prédire le développement de la microalbuminurie (en tant que marqueur de substitution pour le développement d'une néphropathie manifeste) dans une cohorte de patients diabétiques de type 2 avec une excrétion urinaire normale d'albumine.

Objectifs secondaires Étudier si l'initiation précoce d'un traitement préventif par la spironolactone 25 mg une fois par jour réduit le risque de transition vers la microalbuminurie chez les patients identifiés par la protéomique urinaire comme étant à haut risque.

Objectifs scientifiques supplémentaires Comparer le taux de changement du taux d'excrétion urinaire d'albumine dans la population à haut risque et à faible risque (sur la base du test protéomique) et comparer l'effet de la spironolactone sur le taux de changement du taux d'excrétion urinaire d'albumine dans le groupe d'intervention .

De plus, l'objectif est d'étudier le taux de changement du DFG estimé en relation avec le modèle de marqueur urinaire (CKD 273) et l'intervention avec la spironolactone.

Étudier la capacité des schémas protéomiques urinaires à prédire les événements cardiovasculaires ou rénaux au cours de l'étude ainsi que la réponse à l'intervention, en relation avec les critères d'évaluation de l'étude.