Predição proteômica e inibição do sistema renina angiotensina aldosterona Prevenção da nefropatia diabética precoce em pacientes diabéticos tipo 2 com normoalbuminúria (PRIORITY)

Informação de base A diabetes mellitus (DM) afecta 9% da população europeia e o custo dos cuidados a doentes com DM representa 15% das despesas do orçamento europeu dos cuidados de saúde. Quase 90% dos pacientes têm DM tipo 2, e espera-se que os números absolutos aumentem paralelamente à atual epidemia de obesidade e síndrome metabólica. O tratamento melhorado reduziu a mortalidade, mas a duração prolongada do DM aumenta a probabilidade de desenvolvimento de complicações diabéticas tardias.

A nefropatia diabética é uma das principais complicações tardias do diabetes e está associada a morbidade e mortalidade cardiovascular substancial e é uma das principais causas de doença renal terminal (ESRD) no mundo ocidental. Na prática clínica, a insuficiência renal é diagnosticada por albuminúria ou proteinúria e/ou alterações na creatinina sérica/depuração de creatinina indicando alterações da taxa de filtração glomerular (TFG). No entanto, a variabilidade interindividual é elevada e, consequentemente, estes testes padrão têm uma especificidade e sensibilidade moderadas nas fases iniciais da doença, com grandes limitações no diagnóstico das fases iniciais da nefropatia diabética (ND).

O desenvolvimento de ND é geralmente caracterizado por um aumento da taxa de excreção urinária de albumina (>300 mg/24 h ou 200 μg/min). A microalbuminúria (30-300 mg/24 h ou 20-200 μg/min) é considerada um fator de risco e um indicador precoce de aparecimento futuro de ND. A microalbuminúria é considerada o marcador clínico mais precoce de lesão renal. No entanto, alterações estruturais no rim já ocorreram na fase de microalbuminúria e os pacientes com microalbuminúria apresentam alto risco para o desenvolvimento de doença renal, mas também aumento da morbimortalidade por doença cardiovascular.

A pressão arterial e o controle glicêmico com intervenção farmacoterapêutica, bem como intervenções no estilo de vida, são os pilares do manejo do DM tipo 2 com o objetivo de prevenir complicações microvasculares. A terapia específica, particularmente o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) e antagonistas dos receptores da angiotensina (BRA) para prevenir a progressão para proteinúria evidente e estágios avançados de nefropatia diabética, é recomendada se a microalbuminúria estiver presente. Estudos visando a prevenção precoce da nefropatia iniciando o tratamento bloqueador do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) em pacientes normoalbuminúricos apresentaram resultados mistos e muitas vezes decepcionantes. Isso pode refletir que uma grande fração de pacientes normoalbuminúricos pode não estar em risco de progressão, reduzindo assim a taxa de eventos ou poder em estudos anteriores. A identificação precoce de pacientes normoalbuminúricos com alto risco de desenvolvimento de nefropatia diabética pode identificar pacientes que podem se beneficiar de intervenção com aumento do bloqueio do SRAA. Além disso, o bloqueio do RAAS com bloqueio de aldosterona demonstrou reduzir a excreção urinária de albumina em 20-30% além do tratamento anti-hipertensivo padrão, incluindo ECA ou BRA em pacientes diabéticos proteinúricos tipo 1 e 2, e uma redução de 60% foi observada em pacientes com microalbuminúria pacientes diabéticos tipo 1. Portanto, também pode ter o potencial de reduzir o risco de desenvolvimento de microalbuminúria em pacientes normoalbuminúricos de alto risco.

CKD Biomarker panel Proteômica é a análise de um grande número de proteínas ou polipeptídeos em tecidos e fluidos corporais. A espectrometria de massa por eletroforese capilar (CE-MS) permite uma análise reprodutível e robusta de alta resolução de vários milhares de proteínas/peptídeos urinários de baixo peso molecular em cerca de uma hora. A urina possui várias vantagens sobre o sangue em proteômica clínica. Pode ser coletado de forma não invasiva e seu proteoma é relativamente estável. Os membros do consórcio identificaram com sucesso um padrão de biomarcador urinário, incluindo 273 peptídeos significativamente associados à doença renal crônica (CKD273).

É importante ressaltar que o painel de biomarcadores foi validado em uma abordagem multicêntrica envolvendo > 1.000 amostras cegas. A precisão foi alta (sensibilidade de 96% e especificidade de 98%) ao avaliar apenas os pacientes diabéticos no conjunto de teste. Para testar o padrão CKD273 como uma ferramenta para detecção precoce de ND, recentemente realizamos um estudo longitudinal independente de pacientes diabéticos normoalbuminúricos na inclusão. O padrão urinário CKD273 distinguiu os pacientes que progrediram dos que não progrediram. A análise correspondente da característica operacional do receptor (ROC) resultou em uma área sob a curva (AUC) de 0,925, assumindo uma prevalência de 30% para ND. O valor preditivo positivo foi de 97% e o valor preditivo negativo foi de 88%. A especificidade do padrão CKD273 foi ainda avaliada em pacientes sem qualquer evidência de insuficiência renal com base na história clínica, creatinina ou níveis de proteína urinária, resultando em uma especificidade geral de 98%.

O padrão CKD273 usado mostrou que esses biomarcadores podem detectar o início e a progressão da ND mais cedo do que os indicadores usados ​​atualmente, bem antes dos aumentos nos níveis de albumina urinária. Enquanto o padrão CKD273 detectou DN com precisão > 90% quatro anos antes do diagnóstico clínico, a taxa de execração de creatinina sérica e/ou albumina na urina não detectou ND antes de um e dois anos antes da manifestação clínica, respectivamente. Além disso, a precisão diagnóstica foi significativamente menor em comparação com o padrão CKD273. Além disso, dois estudos independentes em pacientes com DM tipo 1 e tipo 2, em amostras coletadas longitudinalmente durante um período de 10 anos, demonstram que os marcadores CKD273 de doença renal foram alterados 3 a 5 anos antes da manifestação de albuminúria e 1 a 2 anos antes desenvolvimento de microalbuminúria. Assim, o desempenho do padrão CKD273 é melhor do que a previsão baseada em valores de albumina urinária e representa potencialmente uma melhoria significativa em relação ao estado atual da arte na avaliação de ND, permitindo a detecção precoce com maior precisão do que a albumina urinária.

Finalmente, a análise do proteoma e a aplicação do padrão CKD273 indicaram uma pontuação positiva para DRC em pacientes diabéticos microalbuminúricos tipo 2, que mostraram melhora persistente durante o tratamento renoprotetor de longo prazo com Irbesartan, enquanto os pacientes tratados com placebo mostraram uma leve deterioração dos marcadores de dano renal, provavelmente refletindo a progressão da doença na ausência de intervenção preventiva.

Coletivamente, nossos dados existentes indicam fortemente que o teste baseado em proteômica urinária parece ideal para identificar pacientes que irão desenvolver microalbuminúria e, finalmente, ND e, assim, facilitar o direcionamento de terapia preventiva intensificada para este grupo.

Justificativa:

1. A proteômica urinária prevê o desenvolvimento de microalbuminúria (como um marcador substituto para o desenvolvimento de nefropatia evidente) em uma coorte de pacientes diabéticos tipo 2 com excreção normal de albumina urinária na triagem.
2. O início precoce da terapia preventiva com espironolactona reduz o risco de transição para microalbuminúria naqueles identificados pela proteômica urinária como de alto risco e, assim, retarda a progressão para nefropatia evidente. O tratamento pode ser poupado para aqueles com baixo risco de acordo com a proteômica urinária, abrindo caminho para a medicina personalizada

Objetivo primário Confirmar que a proteômica urinária pode predizer o desenvolvimento de microalbuminúria (como um marcador substituto para o desenvolvimento de nefropatia evidente) em uma coorte de pacientes diabéticos tipo 2 com excreção normal de albumina urinária.

Objetivos secundários Investigar se o início precoce da terapia preventiva com espironolactona 25 mg uma vez ao dia reduz o risco de transição para microalbuminúria naqueles pacientes identificados pela proteômica urinária como de alto risco.

Objetivos científicos adicionais Comparar a taxa de alteração na taxa de excreção urinária de albumina em populações de alto e baixo risco (com base no teste proteômico) e comparar o efeito da espironolactona na taxa de alteração na taxa de execração urinária de albumina no grupo de intervenção .

Além disso, o objetivo é estudar a taxa de mudança na TFG estimada em relação ao padrão de marcadores urinários (CKD 273) e a intervenção com espironolactona.

Estudar a capacidade dos padrões proteômicos urinários de prever eventos cardiovasculares ou renais durante o estudo, bem como a resposta à intervenção, em relação aos desfechos do estudo.