Proteominen ennuste ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän esto Varhaisen diabeettisen nefropatian ehkäisy tyypin 2 diabetespotilailla, joilla on normoalbuminuria (PRIORITY)

Taustatietoja Diabetes mellitus (DM) sairastaa 9 prosenttia Euroopan väestöstä, ja DM-potilaiden hoitokustannukset muodostavat 15 prosenttia Euroopan terveydenhuoltobudjetista. Lähes 90 prosentilla potilaista on tyypin 2 DM, ja absoluuttisten lukujen odotetaan nousevan rinnakkain nykyisen liikalihavuuden ja metabolisen oireyhtymän epidemian kanssa. Parempi hoito on vähentänyt kuolleisuutta, mutta DM:n pitkittynyt kesto lisää myöhäisten diabeteksen komplikaatioiden kehittymisen todennäköisyyttä.

Diabeettinen nefropatia on yksi suurimmista diabeteksen myöhäisistä komplikaatioista, ja se liittyy merkittävään sydän- ja verisuonisairauksiin ja kuolleisuuteen, ja se on johtava loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) syy länsimaissa. Kliinisessä käytännössä munuaisten vajaatoiminta diagnosoidaan albuminurialla tai proteinurialla ja/tai seerumin kreatiniinin/kreatiniinipuhdistuman muutoksilla, jotka viittaavat glomerulusfiltraationopeuden (GFR) muutoksiin. Yksilöiden välinen vaihtelu on kuitenkin suurta, ja sen seurauksena näillä standarditesteillä on kohtalainen spesifisyys ja herkkyys sairauden varhaisissa vaiheissa, ja diabeettisen nefropatian (DN) varhaisten vaiheiden diagnosoinnissa on suuria rajoituksia.

DN:n kehittymiselle on yleensä ominaista virtsan albumiinin erittymisnopeuden lisääntyminen (>300 mg/24 h tai 200 µg/min). Mikroalbuminuriaa (30-300 mg/24 h tai 20-200 µg/min) pidetään riskitekijänä ja varhaisena indikaattorina DN:n tulevasta puhkeamisesta. Mikroalbuminuriaa pidetään munuaisvaurion varhaisimpana kliinisenä merkkinä. Kuitenkin munuaisten rakenteellisia muutoksia on tapahtunut jo mikroalbuminuriavaiheessa ja mikroalbuminuriapotilailla on suuri riski sairastua munuaissairauteen, mutta myös lisääntynyt sydän- ja verisuonisairauksien aiheuttama sairastuvuus ja kuolleisuus.

Verenpaineen ja glukoositason hallinta farmakoterapeuttisilla toimenpiteillä sekä elämäntapainterventiot ovat tyypin 2 DM-hoidon kulmakiviä, joilla pyritään estämään mikrovaskulaarisia komplikaatioita. Spesifistä hoitoa, erityisesti hoitoa angiotensiinikonvertaasin estäjillä (ACE) ja angiotensiinireseptoriantagonisteilla (ARB), suositellaan etenemisen estämiseksi selväksi proteinuriaksi ja diabeettisen nefropatian pitkälle edenneeksi vaiheeksi, jos mikroalbuminuriaa esiintyy. Tutkimukset, joiden tavoitteena on ehkäistä nefropatiaa aikaisemmin aloittamalla reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmää (RAAS) estävä hoito normoalbuminuriapotilailla, ovat antaneet ristiriitaisia ​​ja usein pettymyksiä. Tämä saattaa viitata siihen, että suurella osalla normoalbuminuurisista potilaista ei ehkä ole riskiä etenemiselle, mikä vähentää tapahtumien määrää tai tehoa aiemmissa tutkimuksissa. Normoalbuminuriapotilaiden varhainen tunnistaminen, joilla on korkea diabeettisen nefropatian kehittymisen riski, voisi tunnistaa potilaat, jotka voisivat hyötyä interventiosta RAAS:n lisääntyneen eston vuoksi. Lisäksi RAAS:n salpauksen aldosteronin salpauksella on osoitettu vähentävän virtsan albumiinin erittymistä 20–30 % normaalin verenpainelääkityksen, mukaan lukien ACE:n tai ARB:n, lisäksi proteinurisilla tyypin 1 ja 2 diabeetikoilla, ja mikroalbuminuriassa havaittiin 60 prosentin lasku. tyypin 1 diabeetikoilla. Siksi sillä voi myös olla potentiaalia vähentää mikroalbuminurian kehittymisen riskiä korkean riskin normoalbuminuriapotilailla.

CKD Biomarker panel Proteomics on useiden proteiinien tai polypeptidien analysointi kudoksissa ja kehon nesteissä. Kapillaarielektroforeesimassaspektrometria (CE-MS) mahdollistaa useiden tuhansien alhaisen molekyylipainon virtsan proteiinien/peptidien toistettavan ja vankan korkearesoluutioisen analyysin noin yhdessä tunnissa. Virtsalla on useita etuja vereen verrattuna kliinisessä proteomiikassa. Sitä voidaan kerätä ei-invasiivisesti ja sen proteomi on suhteellisen vakaa. Konsortion jäsenet ovat onnistuneesti tunnistaneet virtsan biomarkkerimallin, joka sisältää 273 peptidiä, jotka liittyvät merkittävästi krooniseen munuaissairauteen (CKD273).

Tärkeää on, että biomarkkeripaneeli on validoitu monikeskisessä lähestymistavassa, jossa on mukana > 1000 sokkoutettua näytettä. Tarkkuus oli korkea (96 % herkkyys ja 98 % spesifisyys), kun arvioitiin vain testisarjan diabeetikoita. Testataksemme CKD273-mallia työkaluna DN:n varhaiseen havaitsemiseen, suoritimme äskettäin riippumattoman pitkittäistutkimuksen normoalbuminuurisista diabeetikoista. Virtsan CKD273-kuvio erotti etenevät potilaat potilaista, jotka eivät etene. Vastaanottimen toimintaominaisuuksien (ROC) analyysi johti käyrän alla olevaan pinta-alaan (AUC) 0,925 olettaen, että DN:n esiintyvyys on 30 %. Positiivinen ennustearvo oli 97 % ja negatiivinen 88 %. CKD273-mallin spesifisyyttä arvioitiin edelleen potilailla, joilla ei ollut näyttöä munuaisten vajaatoiminnasta kliinisen historian, kreatiniini- tai virtsan proteiinitasojen perusteella, mikä johti 98 %:n kokonaisspesifisyyteen.

Käytetty CKD273-kuvio osoitti, että nämä biomarkkerit voivat havaita DN:n alkamisen ja etenemisen aikaisemmin kuin tällä hetkellä käytetyt indikaattorit, mikä edeltää huomattavasti virtsan albumiinitasojen nousua. Vaikka CKD273-malli havaitsi DN:n > 90 % tarkkuudella neljä vuotta ennen kliinistä diagnoosia, seerumin kreatiniinin ja/tai virtsan albumiinin erittymisnopeus ei havaitsenut DN:ää aikaisemmin kuin yksi ja kaksi vuotta ennen kliinistä ilmenemistä. Lisäksi diagnostinen tarkkuus oli merkittävästi pienempi kuin CKD273-kuvio. Lisäksi kaksi riippumatonta tutkimusta tyypin 1 ja tyypin 2 DM-potilailla pitkittäin 10 vuoden aikana kerätyillä näytteillä osoittavat, että munuaissairauden CKD273-markkerit muuttuivat 3–5 vuotta ennen albuminuriaa ja 1–2 vuotta ennen mikroalbuminurian kehittymiseen. Siten CKD273-kuvion suorituskyky on parempi kuin virtsan albumiiniarvoihin perustuva ennuste ja edustaa mahdollisesti merkittävää parannusta nykyiseen tekniikan tasoon DN:n arvioinnissa, mikä mahdollistaa aikaisemman havaitsemisen suuremmalla tarkkuudella kuin virtsan albumiini.

Lopuksi proteomianalyysi ja CKD273-mallin soveltaminen osoittivat positiivisen CKD-pisteytyksen mikroalbuminuurisilla tyypin 2 diabeetikoilla, mikä osoitti jatkuvaa paranemista pitkäaikaisen renoprotektiivisen Irbesartan-hoidon aikana, kun taas lumelääkettä saaneiden potilaiden munuaisvauriomarkkerit heikkenivät todennäköisesti hieman. heijastaa taudin etenemistä ennaltaehkäisevän toimenpiteen puuttuessa.

Yhdessä olemassa olevat tietomme osoittavat vahvasti, että virtsan proteomiikkaan perustuva testi näyttää ihanteelliselta tunnistamaan potilaat, joille kehittyy mikroalbuminuria ja lopulta DN, ja siten helpottaa tehostetun ennaltaehkäisevän hoidon kohdentamista tälle ryhmälle.

Perustelut:

1. Virtsan proteomiikka ennustaa mikroalbuminurian kehittymistä (korvikemarkkerina avoimen nefropatian kehittymiselle) tyypin 2 diabeetikoiden ryhmässä, jolla on normaali albumiinin eritys virtsaan seulonnassa.
2. Ennaltaehkäisevän spironolaktonihoidon varhainen aloittaminen vähentää riskiä siirtyä mikroalbuminuriaan niillä, joiden riski on virtsan proteomiikan mukaan korkea, ja siten viivästyttää etenemistä avoimeksi nefropatiaksi. Hoitoa voidaan säästää virtsan proteomiikan mukaan matalan riskin omaaville, mikä tasoittaa tietä henkilökohtaiselle lääketieteelle

Ensisijainen tavoite Vahvistaa, että virtsan proteomiikka voi ennustaa mikroalbuminurian kehittymistä (korjausmarkkerina avoimen nefropatian kehittymiselle) tyypin 2 diabeetikoilla, joilla on normaali albumiinin erittyminen virtsaan.

Toissijaiset tavoitteet Tutkia, vähentääkö ennaltaehkäisevän hoidon varhainen aloitus spironolaktonilla (25 mg kerran vuorokaudessa) riskiä siirtyä mikroalbuminuriaan niillä potilailla, joiden virtsan proteomiikan mukaan riski on suuri.

Muita tieteellisiä tavoitteita Vertaa virtsan albumiinin erittymisnopeuden muutosnopeutta korkean ja alhaisen riskin väestössä (proteomisen testin perusteella) ja verrata spironolaktonin vaikutusta virtsan albumiinin erittymisnopeuden muutosnopeuteen interventioryhmässä .

Lisäksi tavoitteena on tutkia GFR:n muutosnopeutta suhteessa virtsan merkkiainekuvioon (CKD 273) ja spironolaktonin interventiota.

Tutkia virtsan proteomisten kuvioiden kykyä ennustaa kardiovaskulaarisia tai munuaistapahtumia tutkimuksen aikana sekä vastetta interventioon suhteessa tutkimuksen päätepisteisiin.