Proteomická predikce a inhibice systému renin-angiotenzin aldosteron Prevence časné diabetické nefropatie u diabetiků 2. typu s normoalbuminurií (PRIORITY)

Základní informace Diabetes mellitus (DM) postihuje 9 % evropské populace a náklady na péči o pacienty s DM tvoří 15 % výdajů evropského rozpočtu na zdravotní péči. Téměř 90 % pacientů má DM 2. typu a očekává se, že absolutní počty porostou souběžně se současnou epidemií obezity a metabolického syndromu. Zlepšená léčba snížila mortalitu, ale prodloužené trvání DM zvyšuje pravděpodobnost rozvoje pozdních diabetických komplikací.

Diabetická nefropatie je jednou z hlavních pozdních komplikací diabetu a je spojena se značnou kardiovaskulární morbiditou a mortalitou a je hlavní příčinou konečného stádia renálního onemocnění (ESRD) v západním světě. V klinické praxi je poškození ledvin diagnostikováno albuminurií nebo proteinurií a/nebo změnami sérového kreatininu/clearance kreatininu indikujícími změny rychlosti glomerulární filtrace (GFR). Interindividuální variabilita je však vysoká a v důsledku toho mají tyto standardní testy střední specificitu a senzitivitu v časných stádiích onemocnění s velkými omezeními v diagnostice časných stádií diabetické nefropatie (DN).

Rozvoj DN je obecně charakterizován zvýšením rychlosti vylučování albuminu močí (>300 mg/24 h nebo 200 μg/min). Mikroalbuminurie (30-300 mg/24 h nebo 20-200 μg/min) je považována za rizikový faktor a za časný indikátor budoucího nástupu DN. Mikroalbuminurie je považována za nejčasnější klinický marker poškození ledvin. Ke strukturálním změnám ledvin však již došlo ve stadiu mikroalbuminurie a pacienti s mikroalbuminurií mají vysoké riziko rozvoje onemocnění ledvin, ale také zvýšenou morbiditu a mortalitu na kardiovaskulární onemocnění.

Krevní tlak a kontrola glykémie farmakoterapeutickou intervencí a intervencemi v oblasti životního stylu jsou základními kameny léčby DM 2. typu zaměřené na prevenci mikrovaskulárních komplikací. Pokud je přítomna mikroalbuminurie, doporučuje se specifická terapie, zejména léčba inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a antagonisty receptoru pro angiotenzin (ARB), aby se zabránilo progresi do zjevné proteinurie a pokročilých stadií diabetické nefropatie. Studie zaměřené na dřívější prevenci nefropatie zahájením léčby blokující renin angiotensin aldosteronový systém (RAAS) u normoalbuminurických pacientů přinesly smíšené a často neuspokojivé výsledky. To by mohlo odrážet, že velká část normoalbuminurických pacientů nemusí být ohrožena progresí, čímž se sníží četnost příhod nebo výkon v předchozích studiích. Včasná identifikace normoalbuminurických pacientů s vysokým rizikem rozvoje diabetické nefropatie by mohla identifikovat pacienty, kteří by mohli mít prospěch z intervence se zvýšenou blokádou RAAS. Dále bylo prokázáno, že blokáda RAAS blokádou aldosteronu snižuje vylučování albuminu močí o 20–30 % navíc ke standardní antihypertenzní léčbě včetně ACE nebo ARB u pacientů s proteinurickým diabetem 1. a 2. typu a 60% snížení bylo pozorováno u mikroalbuminurických pacientů. pacientů s diabetem 1. typu. Proto může mít také potenciál snížit riziko rozvoje mikroalbuminurie u vysoce rizikových normoalbuminurických pacientů.

Panel biomarkerů CKD Proteomika je analýza velkého počtu proteinů nebo polypeptidů v tkáních a tělesných tekutinách. Kapilární elektroforézní hmotnostní spektrometrie (CE-MS) umožňuje reprodukovatelnou a robustní analýzu s vysokým rozlišením několika tisíc proteinů/peptidů v moči s nízkou molekulovou hmotností za přibližně jednu hodinu. Moč má v klinické proteomice několik výhod oproti krvi. Lze jej sbírat neinvazivně a jeho proteom je relativně stabilní. Členové konsorcia úspěšně identifikovali vzor močového biomarkeru zahrnující 273 peptidů významně spojených s chronickým onemocněním ledvin (CKD273).

Důležité je, že panel biomarkerů byl validován multicentrickým přístupem zahrnujícím > 1000 zaslepených vzorků. Přesnost byla vysoká (96% senzitivita a 98% specificita), když byly hodnoceny pouze diabetické pacienty v testovaném souboru. Pro testování vzoru CKD273 jako nástroje pro časnou detekci DN jsme nedávno provedli nezávislou longitudinální studii normoalbuminurických diabetiků při zařazení. Vzorec CKD273 v moči odlišoval progredující pacienty od neprogredujících pacientů. Odpovídající analýza provozních charakteristik přijímače (ROC) vedla k ploše pod křivkou (AUC) 0,925 za předpokladu 30% prevalence DN. Pozitivní prediktivní hodnota byla 97 % a negativní prediktivní hodnota byla 88 %. Specifičnost profilu CKD273 byla dále hodnocena u pacientů bez jakéhokoli průkazu poškození ledvin na základě klinické anamnézy, hladin kreatininu nebo proteinů v moči, což vedlo k celkové specificitě 98 %.

Použitý vzor CKD273 ukázal, že tyto biomarkery mohou detekovat iniciaci a progresi DN dříve než aktuálně používané indikátory, což značně předcházelo zvýšení hladin albuminu v moči. Zatímco model CKD273 detekoval DN s >90% přesností čtyři roky před klinickou diagnózou, sérový kreatinin a/nebo míra vylučování albuminu v moči nezjistila DN dříve než jeden a dva roky před klinickou manifestací. Diagnostická přesnost byla navíc výrazně nižší ve srovnání s obrazcem CKD273. Kromě toho dvě nezávislé studie na pacientech s DM 1. a 2. typu na longitudinálně odebraných vzorcích po dobu 10 let prokázaly, že CKD273 markery onemocnění ledvin byly změněny 3 až 5 let před manifestací albuminurie a 1 až 2 roky před k rozvoji mikroalbuminurie. Výkon vzoru CKD273 je tedy lepší než předpověď založená na hodnotách albuminu v moči a představuje potenciálně významné zlepšení oproti současnému stavu techniky při hodnocení DN, což umožňuje dřívější detekci s vyšší přesností než albumin v moči.

Konečně analýza proteomu a aplikace vzoru CKD273 ukázaly pozitivní skóre pro CKD u mikroalbuminurických diabetiků 2. typu, což prokázalo přetrvávající zlepšení během dlouhodobé renoprotektivní léčby Irbesartanem, zatímco pacienti léčení placebem vykazovali mírné zhoršení pravděpodobných markerů poškození ledvin odrážející progresi onemocnění při absenci preemptivní intervence.

Souhrnně naše stávající data silně naznačují, že test založený na proteomice moči se jeví jako ideální k identifikaci pacientů, u kterých se rozvine mikroalbuminurie a nakonec DN, a tím usnadňuje zacílení intenzivnější preventivní terapie na tuto skupinu.

Odůvodnění:

1. Urinární proteomika predikuje rozvoj mikroalbuminurie (jako zástupný marker pro rozvoj zjevné nefropatie) u kohorty pacientů s diabetem 2. typu s normální exkrecí albuminu močí při screeningu.
2. Včasné zahájení preventivní léčby spironolaktonem snižuje riziko přechodu k mikroalbuminurii u osob identifikovaných proteomikou moči jako vysoce rizikové, a tím oddaluje progresi do zjevné nefropatie. Léčba může být ušetřena pro osoby s nízkým rizikem podle proteomiky moči, což dláždí cestu personalizované medicíně

Primární cíl Potvrdit, že proteomika moči může predikovat rozvoj mikroalbuminurie (jako náhradního markeru pro rozvoj zjevné nefropatie) u kohorty pacientů s diabetem 2. typu s normálním vylučováním albuminu močí.

Sekundární cíle Zjistit, zda včasné zahájení preventivní léčby spironolaktonem 25 mg jednou denně snižuje riziko přechodu do mikroalbuminurie u těch pacientů, u kterých byla močová proteomika označena za vysoce rizikové.

Další vědecké cíle Porovnat rychlost změny v rychlosti vylučování albuminu močí u populace s vysokým a nízkým rizikem (na základě proteomického testu) a porovnat účinek spironolaktonu na rychlost změny rychlosti vylučování albuminu močí v intervenční skupině .

Kromě toho je cílem studovat rychlost změny odhadované GFR ve vztahu k modelu močových markerů (CKD 273) a intervenci spironolaktonem.

Studovat schopnost proteomických vzorců moči, předpovídat kardiovaskulární nebo renální příhody během studie, stejně jako odpověď na intervenci, ve vztahu k cílovým bodům studie.