Proteomische voorspelling en renine-angiotensine-aldosteronsysteemremming Preventie van vroege diabetische nefropathie bij type 2-diabetespatiënten met normoalbuminurie (PRIORITY)

Achtergrondinformatie Diabetes mellitus (DM) treft 9% van de Europese bevolking en de zorgkosten voor patiënten met DM bedragen 15% van de uitgaven voor de Europese gezondheidszorg. Bijna 90% van de patiënten heeft diabetes type 2, en de absolute aantallen zullen naar verwachting stijgen parallel aan de huidige epidemie van obesitas en metabool syndroom. Verbeterde behandeling heeft de mortaliteit verminderd, maar de langdurige duur van DM verhoogt de kans op ontwikkeling van late diabetische complicaties.

Diabetische nefropathie is een van de belangrijkste late complicaties van diabetes en wordt geassocieerd met aanzienlijke cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit en is een belangrijke oorzaak van eindstadium nierziekte (ESRD) in de westerse wereld. In de klinische praktijk wordt nierinsufficiëntie gediagnosticeerd door albuminurie of proteïnurie en/of veranderingen in serumcreatinine/creatinineklaring die wijzen op veranderingen in de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). De interindividuele variabiliteit is echter groot, en als gevolg daarvan hebben deze standaardtesten een matige specificiteit en gevoeligheid in de vroege stadia van de ziekte, met grote beperkingen bij de diagnose van de vroege stadia van diabetische nefropathie (DN).

De ontwikkeling van DN wordt over het algemeen gekenmerkt door een toename van de uitscheidingssnelheid van albumine in de urine (>300 mg/24 uur of 200 μg/min). Microalbuminurie (30-300 mg/24 uur of 20-200 μg/min) wordt beschouwd als een risicofactor en als een vroege indicator van het toekomstige begin van DN. Microalbuminurie wordt beschouwd als de vroegste klinische marker van nierbeschadiging. Structurele veranderingen aan de nier hebben zich echter al voorgedaan in het stadium van microalbuminurie en patiënten met microalbuminurie hebben een hoog risico op de ontwikkeling van nierziekte, maar ook verhoogde morbiditeit en mortaliteit als gevolg van hart- en vaatziekten.

Bloeddruk en glykemische controle met farmacotherapeutische interventies en leefstijlinterventies zijn de hoekstenen van type 2 DM-management gericht op preventie van microvasculaire complicaties. Specifieke therapie, met name behandeling met angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE) en angiotensine-receptorantagonisten (ARB) om progressie naar openlijke proteïnurie en gevorderde stadia van diabetische nefropathie te voorkomen, wordt aanbevolen als microalbuminurie aanwezig is. Studies gericht op eerdere preventie van nefropathie door het starten van renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) blokkerende behandeling bij normoalbuminuriepatiënten hebben gemengde en vaak teleurstellende resultaten opgeleverd. Dit zou erop kunnen wijzen dat een groot deel van de normoalbuminuriepatiënten mogelijk geen risico loopt op progressie, waardoor het aantal voorvallen of het vermogen in eerdere onderzoeken afneemt. Vroege identificatie van normoalbuminurie patiënten met een hoog risico op de ontwikkeling van diabetische nefropathie zou patiënten kunnen identificeren die baat zouden kunnen hebben bij een interventie met een verhoogde blokkade van het RAAS. Bovendien is aangetoond dat blokkade van het RAAS met aldosteronblokkade de excretie van albumine in de urine vermindert met 20-30% bovenop de standaard antihypertensieve behandeling, waaronder ACE of ARB, bij patiënten met proteïnurie type 1 en 2 diabetes, en een vermindering van 60% werd waargenomen bij microalbuminurie. diabetes type 1 patiënten. Daarom kan het ook het risico op ontwikkeling van microalbuminurie bij normoalbuminuriepatiënten met een hoog risico verminderen.

CKD Biomarker panel Proteomics is de analyse van een groot aantal eiwitten of polypeptiden in weefsels en lichaamsvloeistoffen. Capillaire elektroforese massaspectrometrie (CE-MS) maakt reproduceerbare en robuuste analyse met hoge resolutie mogelijk van duizenden laagmoleculaire eiwitten/peptiden in urine in ongeveer een uur. Urine heeft verschillende voordelen ten opzichte van bloed in klinische proteomica. Het kan niet-invasief worden verzameld en het proteoom is relatief stabiel. Leden van het consortium hebben met succes een urinair biomarkerpatroon geïdentificeerd, waaronder 273 peptiden die significant geassocieerd zijn met chronische nierziekte (CKD273).

Belangrijk is dat het biomarkerpanel is gevalideerd in een multicentrische benadering met >1000 geblindeerde monsters. De nauwkeurigheid was hoog (96% sensitiviteit en 98% specificiteit), wanneer alleen de diabetespatiënten in de testset werden geëvalueerd. Om het CKD273-patroon te testen als hulpmiddel voor vroege detectie van DN, hebben we onlangs een onafhankelijke longitudinale studie uitgevoerd van normoalbuminurie diabetespatiënten bij opname. Het urinaire CKD273-patroon onderscheidde progressieve patiënten van niet-progressieve patiënten. De bijbehorende analyse van de receiver operating Characteristic (ROC) resulteerde in een oppervlakte onder de curve (AUC) van 0,925 uitgaande van een prevalentie van 30% voor DN. De positief voorspellende waarde was 97% en de negatief voorspellende waarde was 88%. De specificiteit van het CKD273-patroon werd verder geëvalueerd bij patiënten zonder enig bewijs voor nierfunctiestoornis op basis van klinische geschiedenis, creatinine of urine-eiwitniveaus, resulterend in een algehele specificiteit van 98%.

Het gebruikte CKD273-patroon toonde aan dat deze biomarkers de initiatie en progressie van DN eerder kunnen detecteren dan de momenteel gebruikte indicatoren, ruim voorafgaand aan verhogingen van albuminespiegels in de urine. Hoewel het CKD273-patroon DN vier jaar vóór de klinische diagnose met een nauwkeurigheid van >90% detecteerde, detecteerde de execratiesnelheid van serumcreatinine en/of Urine-albumine DN niet eerder dan respectievelijk één en twee jaar vóór de klinische manifestatie. Bovendien was de diagnostische nauwkeurigheid significant lager in vergelijking met het CKD273-patroon. Bovendien tonen twee onafhankelijke onderzoeken bij type 1- en type 2-DM-patiënten, op longitudinaal verzamelde monsters over een periode van 10 jaar, aan dat CKD273-markers van nierziekte 3 tot 5 jaar vóór de manifestatie van albuminurie veranderden, en 1 tot 2 jaar voorafgaand aan de manifestatie van albuminurie. tot de ontwikkeling van microalbuminurie. De prestatie van het CKD273-patroon is dus beter dan voorspelling op basis van albuminewaarden in de urine en vertegenwoordigt mogelijk een significante verbetering ten opzichte van de huidige stand van de techniek bij het beoordelen van DN, waardoor eerdere detectie mogelijk is met een hogere nauwkeurigheid dan albumine in de urine.

Ten slotte duidden de proteoomanalyse en toepassing van het CKD273-patroon op een positieve score voor CKD bij microalbuminurie type 2 diabetespatiënten, die aanhoudende verbetering vertoonden tijdens langdurige renoprotectieve behandeling met irbesartan, terwijl met placebo behandelde patiënten een lichte verslechtering van nierbeschadigingsmarkers vertoonden die waarschijnlijk waren als gevolg van ziekteprogressie in de afwezigheid van preventieve interventie.

Gezamenlijk geven onze bestaande gegevens sterk aan dat de op urinaire proteomics gebaseerde test ideaal lijkt om patiënten te identificeren die microalbuminurie en uiteindelijk DN zullen ontwikkelen en daardoor het richten van geïntensiveerde preventieve therapie op deze groep vergemakkelijkt.

Grondgedachte:

1. Urinaire proteomics voorspelt de ontwikkeling van microalbuminurie (als een surrogaatmarker voor de ontwikkeling van openlijke nefropathie) in een cohort van type 2 diabetespatiënten met normale urinaire albumine-excretie bij screening.
2. Vroegtijdige start van preventieve therapie met spironolacton vermindert het risico op overgang naar microalbuminurie bij diegenen die door urineproteomics zijn geïdentificeerd als een hoog risico, en vertraagt ​​daardoor de progressie naar openlijke nefropathie. Behandeling kan worden bespaard voor mensen met een laag risico volgens urinaire proteomics, wat de weg vrijmaakt voor gepersonaliseerde geneeskunde

Primaire doelstelling Bevestigen dat urinaire proteomics de ontwikkeling van microalbuminurie kunnen voorspellen (als een surrogaatmarker voor de ontwikkeling van openlijke nefropathie) in een cohort van type 2 diabetespatiënten met een normale urinaire albumine-excretie.

Secundaire doelstellingen Onderzoeken of een vroege start van een preventieve therapie met spironolacton 25 mg eenmaal daags het risico op overgang naar microalbuminurie vermindert bij patiënten die volgens urinaire proteomica een hoog risico lopen.

Aanvullende wetenschappelijke doelstellingen Vergelijken van de veranderingssnelheid van albumine-uitscheidingssnelheid in de urine bij populaties met een hoog versus laag risico (gebaseerd op de proteomische test), en het vergelijken van het effect van spironolacton op de veranderingssnelheid van de urine-albumine-uitscheidingssnelheid in de interventiegroep .

Daarnaast is het doel om de mate van verandering in geschatte GFR te bestuderen in relatie tot urinemarkerpatroon (CKD 273) en de interventie met spironolacton.

Om het vermogen van urinaire proteomische patronen te bestuderen, om cardiovasculaire of renale gebeurtenissen tijdens het onderzoek te voorspellen, evenals de respons op interventie, in relatie tot onderzoekseindpunten.