Proteomische Vorhersage und Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems Prävention der frühen diabetischen NephRopathie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Normoalbuminurie (PRIORITY)

Hintergrundinformationen Diabetes mellitus (DM) betrifft 9 % der europäischen Bevölkerung und die Pflegekosten für Patienten mit DM machen 15 % der Ausgaben des europäischen Gesundheitshaushalts aus. Fast 90 % der Patienten haben Typ-2-DM, und es wird erwartet, dass die absoluten Zahlen parallel zur aktuellen Adipositas- und Metabolischen-Syndrom-Epidemie steigen werden. Eine verbesserte Behandlung hat die Sterblichkeit verringert, aber die verlängerte Dauer von DM erhöht die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung diabetischer Spätkomplikationen.

Diabetische Nephropathie ist eine der wichtigsten Spätkomplikationen von Diabetes und ist mit erheblicher kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität verbunden und ist eine der Hauptursachen für terminale Niereninsuffizienz (ESRD) in der westlichen Welt. In der klinischen Praxis wird eine Nierenfunktionsstörung durch Albuminurie oder Proteinurie und/oder Veränderungen des Serum-Kreatinins/der Kreatinin-Clearance diagnostiziert, die auf Veränderungen der glomerulären Filtrationsrate (GFR) hinweisen. Die interindividuelle Variabilität ist jedoch hoch, und folglich haben diese Standardtests eine mäßige Spezifität und Sensitivität in frühen Krankheitsstadien, mit großen Einschränkungen bei der Diagnose der frühen Stadien der diabetischen Nephropathie (DN).

Die Entwicklung einer DN ist im Allgemeinen durch eine Zunahme der Albuminausscheidungsrate im Urin gekennzeichnet (> 300 mg/24 h oder 200 μg/min). Mikroalbuminurie (30–300 mg/24 h oder 20–200 μg/min) gilt als Risikofaktor und als früher Indikator für das zukünftige Auftreten von DN. Mikroalbuminurie gilt als frühester klinischer Marker einer Nierenschädigung. Strukturelle Veränderungen der Niere sind jedoch bereits im Stadium der Mikroalbuminurie aufgetreten und Patienten mit Mikroalbuminurie haben ein hohes Risiko für die Entwicklung einer Nierenerkrankung, aber auch eine erhöhte Morbidität und Mortalität aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Blutdruck- und glykämische Kontrolle mit pharmakotherapeutischen Interventionen sowie Lebensstilinterventionen sind die Eckpfeiler des Typ-2-DM-Managements mit dem Ziel, mikrovaskuläre Komplikationen zu verhindern. Bei Vorliegen einer Mikroalbuminurie wird eine spezifische Therapie, insbesondere eine Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACE) und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten (ARB), zur Verhinderung des Fortschreitens einer manifesten Proteinurie und fortgeschrittener Stadien der diabetischen Nephropathie empfohlen. Studien, die auf eine frühere Prävention einer Nephropathie abzielen, indem bei normoalbuminurischen Patienten mit einer Behandlung zur Blockierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) begonnen wird, haben gemischte und oft enttäuschende Ergebnisse geliefert. Dies könnte darauf hindeuten, dass ein großer Teil der normoalbuminurischen Patienten möglicherweise kein Progressionsrisiko aufweist, wodurch die Ereignisrate oder -stärke in früheren Studien verringert wird. Eine frühzeitige Identifizierung von normoalbuminurischen Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie könnte Patienten identifizieren, die von einer Intervention mit verstärkter Blockade des RAAS profitieren könnten. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Blockade des RAAS mit Aldosteronblockade die Albuminausscheidung im Urin um 20-30 % zusätzlich zu einer standardmäßigen antihypertensiven Behandlung, einschließlich ACE oder ARB, bei proteinurischen Typ-1- und Typ-2-Diabetikern reduziert, und eine 60 %-ige Reduzierung wurde bei Mikroalbuminurie beobachtet Typ-1-Diabetiker. Daher kann es auch das Potenzial haben, das Risiko der Entwicklung einer Mikroalbuminurie bei normoalbuminurischen Hochrisikopatienten zu verringern.

CKD-Biomarker-Panel Proteomik ist die Analyse einer großen Anzahl von Proteinen oder Polypeptiden in Geweben und Körperflüssigkeiten. Die Kapillarelektrophorese-Massenspektrometrie (CE-MS) ermöglicht eine reproduzierbare und robuste hochauflösende Analyse von mehreren tausend niedermolekularen Proteinen/Peptiden im Urin in etwa einer Stunde. Urin hat in der klinischen Proteomik mehrere Vorteile gegenüber Blut. Es kann nicht-invasiv gewonnen werden und sein Proteom ist relativ stabil. Mitglieder des Konsortiums haben erfolgreich ein Urin-Biomarkermuster identifiziert, das 273 Peptide umfasst, die signifikant mit chronischer Nierenerkrankung (CKD273) assoziiert sind.

Wichtig ist, dass das Biomarker-Panel in einem multizentrischen Ansatz mit >1000 verblindeten Proben validiert wurde. Die Genauigkeit war hoch (96 % Sensitivität und 98 % Spezifität), wenn nur die Diabetiker in der Testreihe ausgewertet wurden. Um das CKD273-Muster als Werkzeug für die Früherkennung von DN zu testen, haben wir vor kurzem eine unabhängige Längsschnittstudie an normoalbuminurischen Diabetikern bei der Aufnahme durchgeführt. Das Urin-CKD273-Muster unterschied progrediente Patienten von nicht progredienten Patienten. Die entsprechende Receiver-Operating-Characteristic(ROC)-Analyse ergab eine Fläche unter der Kurve (AUC) von 0,925 bei Annahme einer Prävalenz von 30 % für DN. Der positive Vorhersagewert betrug 97 % und der negative Vorhersagewert 88 %. Die Spezifität des CKD273-Musters wurde bei Patienten ohne Hinweise auf eine Nierenfunktionsstörung basierend auf der Krankengeschichte, Kreatinin- oder Proteinspiegeln im Urin weiter untersucht, was zu einer Gesamtspezifität von 98 % führte.

Das verwendete CKD273-Muster zeigte, dass diese Biomarker den Beginn und das Fortschreiten von DN früher als die derzeit verwendeten Indikatoren erkennen können, und zwar weit vor dem Anstieg der Albuminspiegel im Urin. Während das CKD273-Muster DN vier Jahre vor der klinischen Diagnose mit einer Genauigkeit von >90 % detektierte, wurde DN bei der Ausscheidungsrate von Serumkreatinin und/oder Urinalbumin nicht früher als ein bzw. zwei Jahre vor der klinischen Manifestation nachgewiesen. Darüber hinaus war die diagnostische Genauigkeit im Vergleich zum CKD273-Muster signifikant geringer. Darüber hinaus zeigen zwei unabhängige Studien an Typ-1- und Typ-2-DM-Patienten mit Längsschnittproben über einen Zeitraum von 10 Jahren, dass die CKD273-Marker einer Nierenerkrankung 3 bis 5 Jahre vor der Manifestation der Albuminurie und 1 bis 2 Jahre zuvor verändert waren zur Entwicklung einer Mikroalbuminurie. Somit ist die Leistung des CKD273-Musters besser als die Vorhersage auf der Grundlage von Urinalbuminwerten und stellt möglicherweise eine signifikante Verbesserung gegenüber dem aktuellen Stand der Technik bei der Bestimmung von DN dar, wodurch eine frühere Erkennung mit höherer Genauigkeit als bei Urinalbumin ermöglicht wird.

Schließlich zeigten die Proteomanalyse und die Anwendung des CKD273-Musters eine positive Bewertung für CKD bei mikroalbuminurischen Typ-2-Diabetikern, die eine anhaltende Verbesserung während einer renoprotektiven Langzeitbehandlung mit Irbesartan zeigten, während mit Placebo behandelte Patienten wahrscheinlich eine leichte Verschlechterung der Nierenschadensmarker zeigten das Fortschreiten der Krankheit ohne präventive Intervention widerspiegelt.

Insgesamt deuten unsere vorhandenen Daten stark darauf hin, dass der auf Proteomik im Urin basierende Test ideal erscheint, um Patienten zu identifizieren, die Mikroalbuminurie und schließlich DN entwickeln werden, und erleichtert dadurch die Ausrichtung einer intensivierten präventiven Therapie auf diese Gruppe.

Begründung:

1. Proteomik im Urin prognostiziert die Entwicklung einer Mikroalbuminurie (als Surrogatmarker für die Entwicklung einer manifesten Nephropathie) in einer Kohorte von Typ-2-Diabetikern mit normaler Albuminausscheidung im Urin beim Screening.
2. Der frühzeitige Beginn einer vorbeugenden Therapie mit Spironolacton reduziert das Risiko des Übergangs zur Mikroalbuminurie bei denjenigen, die durch Urin-Proteomik als Hochrisiko identifiziert wurden, und verzögert dadurch das Fortschreiten zu einer manifesten Nephropathie. Die Behandlung kann für Personen mit geringem Risiko gemäß Urin-Proteomics erspart werden, was den Weg der personalisierten Medizin ebnet

Primäres Ziel Bestätigung, dass Urin-Proteomik die Entwicklung einer Mikroalbuminurie (als Surrogatmarker für die Entwicklung einer manifesten Nephropathie) in einer Kohorte von Typ-2-Diabetikern mit normaler Albuminausscheidung im Urin vorhersagen kann.

Sekundäre Ziele Es sollte untersucht werden, ob ein früher Beginn einer präventiven Therapie mit Spironolacton 25 mg einmal täglich das Risiko eines Übergangs zu einer Mikroalbuminurie bei jenen Patienten reduziert, die durch Urin-Proteomik als Hochrisikopatienten identifiziert wurden.

Zusätzliche wissenschaftliche Ziele Vergleich der Änderungsrate der Albumin-Ausscheidungsrate im Urin in Populationen mit hohem und niedrigem Risiko (basierend auf dem Proteomiktest) und Vergleich der Wirkung von Spironolacton auf die Änderungsrate der Albumin-Ausscheidungsrate im Urin in der Interventionsgruppe .

Darüber hinaus besteht das Ziel darin, die Änderungsrate der geschätzten GFR in Bezug auf das Markermuster im Urin (CKD 273) und die Intervention mit Spironolacton zu untersuchen.

Untersuchung der Fähigkeit von Proteomikmustern im Urin, zur Vorhersage von kardiovaskulären oder renalen Ereignissen während der Studie sowie der Reaktion auf Interventionen in Bezug auf Studienendpunkte.