蛋白质组学预测和肾素血管紧张素醛固酮系统抑制预防正常白蛋白尿 2 型糖尿病患者早期糖尿病肾病 (PRIORITY)
这是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照和前瞻性观察研究。
这项研究将在欧洲各国的 15 个研究中心进行。 1777 名年龄在 18 至 75 岁之间的患有 2 型糖尿病和正常白蛋白尿的参与者参与了这项研究。 研究期为 2 - 4.5 年（不包括 6 周筛选期）。 根据尿蛋白模式的风险评分，参与者被分为观察组或干预组。 具有低风险模式的参与者（观察组）在筛选和基线后每年参加一次访问。 具有高风险模式的参与者（干预组）在筛选和基线后每 13 周参加一次研究访问。
干预组被分配到接受螺内酯或安慰剂的治疗组中。 安慰剂是一种不含药用物质的药物。 两个治疗组之一的分配是通过研究开始前建立的随机分配程序完成的。
筛选访问的尿样结果已经过分析，尿液蛋白质组学模式被确定为低风险或高风险模式，并将决定进一步的研究计划。
具有低风险模式的参与者（观察组）：
在研究期间，参与者参加年度项目访问，定期进行糖尿病护理，并对三个尿液样本进行蛋白尿分析。
具有高风险模式的参与者（干预组）：
具有高风险模式的参与者被随机分配到螺内酯治疗组或安慰剂组。 治疗是在整个研究期间每天服用一次口服片剂。 每年四次（每第 13 周）进行一次研究访问，包括检查三个尿样的蛋白尿。
本研究旨在：
- 在一项针对正常白蛋白尿的 2 型 DM 患者的前瞻性多中心研究中证实，尿蛋白组测试可识别出具有发生微量白蛋白尿的高风险的患者。
- 在一项随机双盲、安慰剂对照的多中心研究中，在标准治疗的基础上，与安慰剂相比，高危患者的醛固酮阻滞剂可以减少微量白蛋白尿的进展，从而证明该测试的临床实用性。
研究概览
详细说明
背景信息 糖尿病 (DM) 影响 9% 的欧洲人口，而照顾 DM 患者的费用占欧洲医疗保健预算支出的 15%。 几乎 90% 的患者患有 2 型糖尿病，预计绝对数量会随着当前肥胖和代谢综合征的流行而增加。 改进的治疗降低了死亡率，但 DM 的持续时间延长增加了晚期糖尿病并发症发展的可能性。
糖尿病肾病是糖尿病的主要晚期并发症之一，与大量心血管疾病的发病率和死亡率相关，是西方世界终末期肾病 (ESRD) 的主要原因。 在临床实践中，通过蛋白尿或蛋白尿和/或表明肾小球滤过率 (GFR) 改变的血清肌酐/肌酐清除率的变化来诊断肾损伤。 然而，个体间的差异性很大，因此，这些标准测试在疾病的早期阶段具有中等的特异性和敏感性，在糖尿病肾病 (DN) 早期阶段的诊断中具有很大的局限性。
DN 发展的一般特征是尿白蛋白排泄率增加（>300 mg/24 h 或 200 μg/min）。 微量白蛋白尿（30-300 毫克/24 小时或 20-200 微克/分钟）被认为是一个危险因素，也是未来 DN 发作的早期指标。 微量白蛋白尿被认为是肾损伤的最早临床标志。 然而，肾脏的结构变化在微量白蛋白尿阶段已经发生，微量白蛋白尿患者发生肾脏疾病的风险很高，而且心血管疾病的发病率和死亡率也会增加。
血压和血糖控制与药物治疗干预以及生活方式干预是旨在预防微血管并发症的 2 型 DM 管理的基石。 如果存在微量白蛋白尿，建议进行特异性治疗，特别是血管紧张素转换酶抑制剂 (ACE) 和血管紧张素受体拮抗剂 (ARB) 治疗，以防止进展为明显蛋白尿和晚期糖尿病肾病。 旨在通过对正常白蛋白尿患者开始肾素血管紧张素醛固酮系统 (RAAS) 阻断治疗来早期预防肾病的研究得出了喜忧参半且常常令人失望的结果。 这可能反映出大部分正常白蛋白尿患者可能没有进展风险，从而降低了先前研究中的事件发生率或功效。 早期识别处于糖尿病肾病发展高风险的正常白蛋白尿患者可以识别可能受益于增加 RAAS 阻断干预的患者。 此外，在蛋白尿 1 型和 2 型糖尿病患者中，除了标准抗高血压治疗（包括 ACE 或 ARB）外，用醛固酮阻断 RAAS 已被证明可减少 20-30% 的尿白蛋白排泄，微量白蛋白尿减少 60% 1型糖尿病患者。 因此，它也可能具有降低高危正常白蛋白尿患者发生微量白蛋白尿的风险的潜力。
CKD Biomarker panel 蛋白质组学是对组织和体液中大量蛋白质或多肽的分析。 毛细管电泳质谱法 (CE-MS) 可在大约一小时内对数千种低分子量尿蛋白/肽进行可重复且稳健的高分辨率分析。 在临床蛋白质组学中，尿液比血液具有多项优势。 可以无创采集，蛋白质组比较稳定。 该联盟的成员已成功识别出一种尿液生物标志物模式，其中包括 273 种与慢性肾病 (CKD273) 显着相关的肽。
重要的是，生物标志物组已在涉及 >1000 个盲样本的多中心方法中得到验证。 当仅评估测试集中的糖尿病患者时，准确性很高（96% 的敏感性和 98% 的特异性）。 为了测试 CKD273 模式作为早期检测 DN 的工具，我们最近对纳入的正常白蛋白尿糖尿病患者进行了独立纵向研究。 尿 CKD273 模式区分进展患者和非进展患者。 假设 DN 的患病率为 30%，相应的接受者操作特征 (ROC) 分析得出的曲线下面积 (AUC) 为 0.925。 阳性预测值为 97%，阴性预测值为 88%。 根据临床病史、肌酐或尿蛋白水平，在没有任何肾功能损害证据的患者中进一步评估了 CKD273 模式的特异性，得出的总体特异性为 98%。
使用的 CKD273 模式表明，这些生物标志物可以比目前使用的指标更早地检测 DN 的起始和进展，远早于尿白蛋白水平的增加。 虽然 CKD273 模式在临床诊断前 4 年检测到 DN 的准确率 > 90%，但血清肌酐和/或尿白蛋白排泄率在临床表现前一年和两年内检测不到 DN，分别。 此外，与 CKD273 模式相比，诊断准确性显着降低。 此外，两项关于 1 型和 2 型糖尿病患者的独立研究，在 10 年的时间里纵向收集的样本表明，肾脏疾病的 CKD273 标志物在出现白蛋白尿前 3 至 5 年发生变化，而在出现白蛋白尿前 1 至 2 年发生变化微量白蛋白尿的发展。 因此，CKD273 模式的性能优于基于尿白蛋白值的预测，并且代表了对评估 DN 的当前技术水平的潜在显着改进，从而能够以比尿白蛋白更高的准确度进行更早的检测。
最后，蛋白质组分析和 CKD273 模式的应用表明，微量白蛋白尿 2 型糖尿病患者的 CKD 评分呈阳性，在厄贝沙坦的长期肾脏保护治疗期间表现出持续改善，而安慰剂治疗的患者可能表现出肾损伤标志物的轻微恶化反映在没有先发制人干预的情况下疾病的进展。
总的来说，我们现有的数据强烈表明，基于尿蛋白质组学的测试似乎非常适合识别将发展为微量白蛋白尿并最终发展为 DN 的患者，从而有助于针对该组进行强化预防治疗。
理由：
- 尿蛋白组学预测一组筛选时尿白蛋白排泄正常的 2 型糖尿病患者会发生微量白蛋白尿（作为明显肾病发展的替代标志物）。
- 早期开始使用螺内酯进行预防性治疗可降低尿蛋白质组学鉴定为高危人群转变为微量白蛋白尿的风险，从而延缓进展为显性肾病。 根据尿蛋白组学，低危人群可免治，为个体化医疗铺平道路
主要目的 确认尿蛋白质组学可以预测尿白蛋白排泄正常的 2 型糖尿病患者队列中微量白蛋白尿的发展（作为明显肾病发展的替代标志物）。
次要目标 研究早期开始使用螺内酯 25 mg 每天一次的预防性治疗是否可以降低那些被尿蛋白组学鉴定为高风险的患者转变为微量白蛋白尿的风险。
其他科学目标 比较高危人群与低危人群尿白蛋白排泄率的变化率（基于蛋白质组学检测），并比较螺内酯对干预组尿白蛋白排泄率变化率的影响.
此外，目的是研究与尿标记物模式 (CKD 273) 和螺内酯干预相关的估计 GFR 的变化率。
研究尿蛋白质组学模式的能力，以预测研究期间的心血管或肾脏事件以及与研究终点相关的干预反应。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Gentofte、丹麦、2820
- Steno Diabets Center Copenhagen
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Athens、希腊
- Geniko Nosikomeico Athinas Ippokrateio, Hospital Diabetes Center
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Dresden、德国
- Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technischen Universität Dresden
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Hessen、德国
- Diabetologen Hessen
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Leipzig、德国
- Klinikum St. Georg gGmbH
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Bergamo、意大利、24020
- Instituto de Ricerche Farmacologiche Mario Negri
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Prague、捷克语
- Institut Klinicke a Experimentalni Mediciny
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Prague、捷克语
- Universita Karlova v Praze
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Gent、比利时
- Universitair Ziekenhuis
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Glasgow、英国、G12 8TA
- University of Glasgow
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Groningen、荷兰
- University Medical Center Groningen
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Hoogeveen、荷兰
- Diabetes Vascular Research Foundation
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Hoorn、荷兰
- Stichting VUMC
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Madrid、西班牙、28040
- Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz
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Skopje、马其顿，前南斯拉夫共和国
- Department of Nephrology, University of Skopje
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 参与前必须提供书面知情同意书。 患者信息和同意书必须得到相关独立伦理委员会的批准。 具体来说，将要求所有参与的患者对长期随访和随访数据的收集给予知情同意
- 筛选访视时≥ 18 岁且 < 75 岁的男性或女性患者
- 2 型糖尿病（WHO 标准）
- 持续性正常白蛋白尿（3 个 UACR < 30 mg/g 样品中至少有 2 个来自“磨合期”）
- 估计 GFR >45 ml/min/1.73m2 （MDRD 公式）在筛选访问
- 患者必须愿意并能够在研究期间遵守方案
- 筛选访问时没有生育能力的女性。 定义为以下一项或多项：
7.1) 纳入之日年龄≥ 50 岁、已绝经至少 1 年的女性患者 7.2) 纳入之日年龄 < 50 岁、绝经至少 1 年且血清的女性患者促卵泡激素水平 > 40 毫国际单位/mL 以及血清雌激素水平 < 30 pg/ml 或雌激素检测阴性。
7.3) 双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术手术绝育后 6 周。
或 筛查访视时尿妊娠试验阴性，并且出现以下一项或多项：
7.4) 正确使用可靠的避孕方法。 这包括以下一项或多项：激素避孕药（例如注射剂、透皮贴剂、植入物、宫颈环或口服）或宫内节育器 (IUD)宫颈帽、Lea 避孕药或避孕套）并与杀精剂结合使用。
7.5) 从筛选/基线时间、研究期间到最后一次研究药物给药后至少 30 天的一般禁欲，如果这已被确定为患者的首选和通常的生活方式。
7.6) 只有女性性伴侣。 7.7) 仅与不育男性伴侣发生性关系
排除标准：
- 基线收缩压平均值 < 110 或 >160 mm Hg
- 基线舒张压平均值 > 100 mm Hg
- 1 型糖尿病（WHO 标准）
- HbA1c <6.5% (48 mmo l/ mol) 并且已知 2 型糖尿病持续时间 > 5 年并且从未接受过任何类型的抗糖尿病药物治疗。
- 目前正在使用一种以上的 RAAS 阻断剂（血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂或直接肾素抑制剂）进行治疗
- 目前的锂处理
- 已知或怀疑对螺内酯或其任何赋形剂过敏。
- 目前使用保钾利尿剂，如：螺内酯、依普利酮或阿米洛利等。
- 筛查（第-6周）血浆（或血清）钾水平>5.0 mmol/L
- 由研究者确定的低血浆钠
- 当前的癌症治疗或距基线五年内（基底细胞皮肤癌或鳞状细胞皮肤癌除外）
- 任何具有临床意义的疾病，但与 2 型 DM 病史相关的病症除外，研究者认为这些病症可能会干扰试验结果
- 心脏病定义为：心力衰竭（NYHA III-IV 级）和/或在过去 3 个月内诊断为不稳定型心绞痛和/或心肌缺血、中风、心脏血管重建术或冠状动脉搭桥术
- 当前或过去的非糖尿病 CKD 诊断
- 最近 3 年内诊断为肝硬化，目前肝功能受损。
- 艾迪生病的诊断。
- 正在哺乳。
- 打算在研究期间怀孕或不使用适当的避孕措施。
- 已知或疑似滥用酒精或麻醉品
- 无法理解知情同意书
- 在纳入本研究前 30 天内或与本研究同时进行时，不得参加 PRIORITY 或相关子研究以外的任何其他干预试验
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：诊断
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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ACTIVE_COMPARATOR：螺内酯
高风险模式：螺内酯 25 mg 每日一次 + 标准治疗
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标准糖尿病护理
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PLACEBO_COMPARATOR：安慰剂
高风险模式：每天一次一片安慰剂药片 + 标准护理
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标准糖尿病护理
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其他：观察性的
低风险模式：标准护理
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标准糖尿病护理
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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蛋白尿
大体时间：筛选，（低风险：第 1、2 和 3 年），（高风险：第 13、26、39、52、65、78、91、104、117、130、143、156 周）
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在“磨合期”样本中至少有三分之二的第一次清晨排尿出现确诊的微量白蛋白尿 (UACR >30 mg/g)，且 UACR 增加 ≥ 30%（几何平均值）或 > 40 mg/g（几何平均值） ).
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筛选，（低风险：第 1、2 和 3 年），（高风险：第 13、26、39、52、65、78、91、104、117、130、143、156 周）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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心血管疾病和死亡率
大体时间：筛选，（低风险：第 1、2 和 3 年），（高风险：第 13、26、39、52、65、78、91、104、117、130、143、156 周）
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研究期间复合致死性和非致死性心血管结果（心肌梗塞、中风、冠状动脉搭桥术、冠状动脉血运重建、因心力衰竭住院和心血管死亡）和全因死亡率的比较。
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筛选，（低风险：第 1、2 和 3 年），（高风险：第 13、26、39、52、65、78、91、104、117、130、143、156 周）
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视网膜病变
大体时间：筛选，（低风险：第 1、2 和 3 年），（高风险：第 13、26、39、52、65、78、91、104、117、130、143、156 周）
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视网膜病变发生率和激光治疗频率的比较。
从自我报告的不良事件中收集的数据。
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筛选，（低风险：第 1、2 和 3 年），（高风险：第 13、26、39、52、65、78、91、104、117、130、143、156 周）
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白蛋白尿的变化
大体时间：筛选，（低风险：第 1、2 和 3 年），（高风险：第 13、26、39、52、65、78、91、104、117、130、143、156 周）
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除了尿白蛋白排泄的分类分析外，还将通过评估白蛋白尿变化的斜率和从纳入到试验结束的绝对变化，对所有患者在整个研究期间的几何平均白蛋白尿变化进行分析
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筛选，（低风险：第 1、2 和 3 年），（高风险：第 13、26、39、52、65、78、91、104、117、130、143、156 周）
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微量白蛋白尿
大体时间：筛选，（低风险：第 1、2 和 3 年），（高风险：第 13、26、39、52、65、78、91、104、117、130、143、156 周）
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在至少一份晨尿样本中出现微量白蛋白尿 (UACR >30 mg/g) 将用作次要结果，而不是确认的微量白蛋白尿
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筛选，（低风险：第 1、2 和 3 年），（高风险：第 13、26、39、52、65、78、91、104、117、130、143、156 周）
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大量白蛋白尿
大体时间：筛选，（低风险：第 1、2 和 3 年），（高风险：第 13、26、39、52、65、78、91、104、117、130、143、156 周）
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3 个第一晨尿样本中有 2 个出现大量白蛋白尿 (UACR >300 mg/g)
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筛选，（低风险：第 1、2 和 3 年），（高风险：第 13、26、39、52、65、78、91、104、117、130、143、156 周）
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CKD 级别的变化
大体时间：筛选，（低风险：第 1、2 和 3 年），（高风险：第 13、26、39、52、65、78、91、104、117、130、143、156 周）
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对于基线时估计 GFR ≥ 60 的患者，估计 GFR <60 ml/min/1.73m2 的发展。
估计的 GFR 将通过在当地实验室测试的血液样本中的血清肌酐（标准化可追溯方法）来测量。
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筛选，（低风险：第 1、2 和 3 年），（高风险：第 13、26、39、52、65、78、91、104、117、130、143、156 周）
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估计 GFR 的斜率
大体时间：筛选，（低风险：第 1、2 和 3 年），（高风险：第 13、26、39、52、65、78、91、104、117、130、143、156 周）
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估计 GFR 的变化（从基线和基线后 3 个月到研究结束的斜率和绝对值）
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筛选，（低风险：第 1、2 和 3 年），（高风险：第 13、26、39、52、65、78、91、104、117、130、143、156 周）
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 学习椅：Peter Rossing, Prof. MD、Steno Diabetes Center Copenhagen
- 首席研究员：Matias Trillini, MD、Istituto de Ricerche Farmacologiche Mario Negri
- 首席研究员：Alberto Ortiz, MD、Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz
- 首席研究员：Christian Delles, MD、University of Glasgow
- 首席研究员：Gerjan Navis, MD、University Medical Center Groningen
- 首席研究员：Ivan Rychlik, MD、Univerzita Karlova v Praze
- 首席研究员：Joachim Beige, MD、Klinikum St. Georg gGmbH
- 首席研究员：Marina Noutsou, MD、Geniko Nosikomeico Athinas Ippokrateio, Hospital Diabetes Center
- 首席研究员：Peter Girman, MD、Institut Klinicke a Experimentalni Mediciny
- 首席研究员：Goce Spasovski, MD、Department of Nephrology, University of Skopje
- 首席研究员：Adriaan Kooy, MD、Diabetes Vascular Research Foundation Hoogeveen
- 首席研究员：Marjin Speeckaert, MD、Universitair Ziekenhuis Gent
- 首席研究员：Joline Beulens, MD、Stichting VUMC
- 首席研究员：Rüdiger Göke, MD、Diabetologen Hessen
- 首席研究员：Andreas Birkenfeld, MD、Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technischen Universität Dresden
出版物和有用的链接
一般刊物
- Chung EY, Ruospo M, Natale P, Bolignano D, Navaneethan SD, Palmer SC, Strippoli GF. Aldosterone antagonists in addition to renin angiotensin system antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 27;10(10):CD007004. doi: 10.1002/14651858.CD007004.pub4.
- Tofte N, Lindhardt M, Adamova K, Bakker SJL, Beige J, Beulens JWJ, Birkenfeld AL, Currie G, Delles C, Dimos I, Francova L, Frimodt-Moller M, Girman P, Goke R, Havrdova T, Heerspink HJL, Kooy A, Laverman GD, Mischak H, Navis G, Nijpels G, Noutsou M, Ortiz A, Parvanova A, Persson F, Petrie JR, Ruggenenti PL, Rutters F, Rychlik I, Siwy J, Spasovski G, Speeckaert M, Trillini M, Zurbig P, von der Leyen H, Rossing P; PRIORITY investigators. Early detection of diabetic kidney disease by urinary proteomics and subsequent intervention with spironolactone to delay progression (PRIORITY): a prospective observational study and embedded randomised placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Apr;8(4):301-312. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30026-7. Epub 2020 Mar 2.
- Tofte N, Lindhardt M, Adamova K, Beige J, Beulens JWJ, Birkenfeld AL, Currie G, Delles C, Dimos I, Francova L, Frimodt-Moller M, Girman P, Goke R, Havrdova T, Kooy A, Mischak H, Navis G, Nijpels G, Noutsou M, Ortiz A, Parvanova A, Persson F, Ruggenenti PL, Rutters F, Rychlik I, Spasovski G, Speeckaert M, Trillini M, von der Leyen H, Rossing P. Characteristics of high- and low-risk individuals in the PRIORITY study: urinary proteomics and mineralocorticoid receptor antagonism for prevention of diabetic nephropathy in Type 2 diabetes. Diabet Med. 2018 Oct;35(10):1375-1382. doi: 10.1111/dme.13669. Epub 2018 Jun 6.
- Lindhardt M, Persson F, Currie G, Pontillo C, Beige J, Delles C, von der Leyen H, Mischak H, Navis G, Noutsou M, Ortiz A, Ruggenenti PL, Rychlik I, Spasovski G, Rossing P. Proteomic prediction and Renin angiotensin aldosterone system Inhibition prevention Of early diabetic nephRopathy in TYpe 2 diabetic patients with normoalbuminuria (PRIORITY): essential study design and rationale of a randomised clinical multicentre trial. BMJ Open. 2016 Mar 2;6(3):e010310. doi: 10.1136/bmjopen-2015-010310.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
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首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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