MLN9708 y Vorinostat en pacientes con neoplasias malignas mutantes p53 avanzadas
Un estudio de fase I de MLN9708 y Vorinostat para orientar la autofagia en pacientes con neoplasias malignas mutantes p53 avanzadas
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Grupos de estudio:
Si se determina que reúne los requisitos para participar en este estudio, se le asignará un nivel de dosis de MLN9708 y vorinostat en función de cuándo se inscriba en este estudio. Se probarán hasta 4 niveles de dosis de la combinación MLN9708 y vorinostat. Se inscribirán hasta 6 participantes en cada combinación de niveles de dosis. El primer grupo de participantes recibirá la combinación de nivel de dosis más baja. Cada nuevo grupo recibirá una dosis más alta de MLN9708 o de vorinostat que el grupo anterior, si no se observaron efectos secundarios intolerables. Esto continuará hasta que se encuentre la combinación de dosis tolerable más alta de MLN9708 y vorinostat o se completen los 4 niveles de dosis. Se inscribirán hasta 14 participantes adicionales en el nivel de dosis más alto de la combinación de medicamentos del estudio.
La dosis de la combinación de medicamentos del estudio que recibe puede reducirse si tiene efectos secundarios intolerables.
Administración de Medicamentos del Estudio:
Cada ciclo de estudio es de 28 días.
Tomará cápsulas de MLN9708 por vía oral cada 7 días (los días 1, 8 y 15 de cada ciclo). Debe tragar las cápsulas de MLN9708 enteras con 8 onzas (1 taza) de agua. Cada cápsula debe tragarse por separado con un sorbo de agua. No rompa, mastique ni abra las cápsulas. Cada dosis debe tomarse con el estómago vacío, al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida. Si olvida una dosis, tómela tan pronto como se acuerde, siempre y cuando falten al menos 72 horas (3 días) para la siguiente dosis programada. No debe tomar una dosis doble para compensar la dosis olvidada. Si vomita después de tomar una dosis, espere hasta la siguiente dosis programada. No tome una dosis adicional.
Tomará las cápsulas de vorinostat por vía oral los días 1 a 21 de cada ciclo, seguido de un descanso de 7 días. Debe tragar las cápsulas de vorinostat enteras con agua. No rompa, mastique ni abra las cápsulas. Vorinostat debe tomarse con alimentos. Si olvida una dosis, tómela tan pronto como lo recuerde, siempre y cuando falten al menos 12 horas para la siguiente dosis programada. No debe tomar una dosis doble para compensar la dosis olvidada. Si vomita después de tomar una dosis, espere hasta la siguiente dosis programada. No tome una dosis adicional.
Es importante que informe a su médico si tiene algún efecto secundario durante este estudio. Si tiene efectos secundarios o resultados anormales de las pruebas, es posible que le pidan que regrese a la clínica para hacerse más pruebas hasta que mejoren los efectos secundarios o los resultados anormales de las pruebas. Es posible que se cambie la dosis del fármaco del estudio o que se le administren fármacos para ayudar a controlar los efectos secundarios.
Visitas de estudio:
Una (1) vez por semana durante el Ciclo 1:
° Se le extraerá sangre (alrededor de 6 cucharaditas) para pruebas de rutina y para revisar su función hepática y renal.
En el día 1 de los ciclos 2 y posteriores:
- Tendrá un examen físico.
- Se extraerá sangre (alrededor de 6 cucharaditas) para las pruebas de rutina.
- Si su médico cree que es necesario, se recolectará orina para pruebas de rutina.
Al final de los Ciclos 2 y posteriores:
- Se le realizará una tomografía computarizada, una tomografía por emisión de positrones y/o una resonancia magnética para verificar el estado de la enfermedad. Si su médico cree que es necesario, es posible que le realicen una medición antes.
- Si el médico del estudio cree que es necesario, se extraerá sangre (alrededor de 1 cucharadita) para medir los marcadores tumorales. Los marcadores tumorales se pueden utilizar para comprobar el estado de la enfermedad.
Cada vez que el médico crea que es necesario:
- Se extraerá sangre (alrededor de 6 cucharaditas) para las pruebas de rutina.
- Si puede quedar embarazada, se recolectará sangre (alrededor de 1 cucharadita) para una prueba de embarazo.
- Se le realizará un electrocardiograma para comprobar el funcionamiento de su corazón.
Duración de los estudios:
Puede continuar tomando los medicamentos del estudio durante el tiempo que el médico considere que es lo mejor para usted. Ya no podrá tomar el medicamento del estudio si la enfermedad empeora, si se presentan efectos secundarios intolerables, si desarrolla nuevos problemas de salud o si ya no puede seguir las instrucciones del estudio.
Puede optar por dejar de tomar los medicamentos del estudio en cualquier momento. Debe informar al médico del estudio de inmediato si está pensando en dejar de participar en este estudio. El médico del estudio hablará con usted sobre cómo dejar de tomar los medicamentos del estudio de manera segura.
Su participación en el estudio terminará después de la visita de fin de estudio.
Visita de fin de estudios:
Dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio, se realizarán las siguientes pruebas y procedimientos:
- Tendrá un examen físico.
- Se le extraerá sangre (alrededor de 7 cucharaditas) para pruebas de rutina, pruebas de función renal y hepática y pruebas de marcadores tumorales.
- Se le realizará una tomografía computarizada, una tomografía por emisión de positrones y/o una resonancia magnética para verificar el estado de la enfermedad. Si su médico cree que es necesario, es posible que le realicen una exploración antes.
Este es un estudio de investigación. MLN9708 no está aprobado por la FDA ni está disponible comercialmente. MLN9708 se está utilizando actualmente solo con fines de investigación. Vorinostat está aprobado por la FDA y está disponible comercialmente para tratar el linfoma cutáneo de células T avanzado.
El médico del estudio puede explicar cómo están diseñados para funcionar los medicamentos del estudio.
En este estudio participarán hasta 56 pacientes. Todos estarán inscritos en MD Anderson.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- University of Texas MD Anderson Cancer Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes masculinos o femeninos mayores de 18 años.
- Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
- Pacientes mujeres que: • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O • Son estériles quirúrgicamente, O • Si están en edad fértil, aceptan practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de la firmar el formulario de consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, Y • También debe cumplir con las pautas de cualquier programa de prevención del embarazo específico para el tratamiento, si corresponde, O • Aceptar practicar la verdadera abstinencia cuando esto esté en línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).
- Los pacientes masculinos, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar uno de los siguientes: • Aceptar practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O • También debe adherirse a las pautas de cualquier programa de prevención de embarazo específico para el tratamiento, si corresponde, O • Aceptar practicar una verdadera abstinencia cuando esto esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).
- Los pacientes deben tener un diagnóstico de tumores sólidos y linfomas, ya sea refractarios a la terapia estándar o para los cuales no existe una terapia estándar efectiva que brinde un beneficio clínico.
- Los pacientes deben tener una mutación p53 que se define como positividad citoplásmica mediante inmunohistoquímica y/o secuenciación de la siguiente mutación del gen.
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y/u otro estado funcional 0, 1 o 2.
- Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio clínico: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >/= 1000/mm^3 y recuento de plaquetas >/= 75 000/mm^3. Las transfusiones de plaquetas para ayudar a los pacientes a cumplir con los criterios de elegibilidad no están permitidas dentro de los 3 días anteriores a la inscripción en el estudio. Bilirrubina total </= 1,5 x el límite superior del rango normal (LSN). Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) </= 3 x LSN. Depuración de creatinina calculada >/= 30 ml/min.
- Los pacientes pueden recibir radioterapia paliativa local inmediatamente antes o durante el tratamiento si la radioterapia no se administra a las únicas lesiones diana.
- Se incluirá la enfermedad medible o evaluable según lo evaluado por RECIST 1.1.
Criterio de exclusión:
- Pacientes mujeres que estén lactando o tengan una prueba de embarazo en sangre positiva durante el período de selección.
- No haberse recuperado por completo (es decir, </= toxicidad de grado 1) de los efectos reversibles de la quimioterapia previa.
- Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
- Radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Si el campo involucrado es pequeño, 7 días se considerará un intervalo suficiente entre el tratamiento y el inicio del estudio.
- Compromiso activo no controlado del sistema nervioso central.
- Infección que requiere tratamiento antibiótico sistémico u otra infección grave dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
- Evidencia de condiciones cardiovasculares no controladas actuales, incluyendo hipertensión no controlada, arritmias cardíacas no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
- Tratamiento sistémico, dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de MLN9708, con inhibidores potentes de CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), inhibidores potentes de CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol) o inductores potentes de CYP3A ( rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), o uso de Ginkgo biloba o hierba de San Juan.
- Infección sistémica en curso o activa, infección activa por el virus de la hepatitis B o C, o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo conocido.
- Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que pudiera, en opinión del investigador, interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
- Alergia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones de cualquier agente.
- Enfermedad GI conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de MLN9708, incluida la dificultad para tragar.
- Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. o previamente diagnosticado con otra malignidad y tiene cualquier evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a una resección completa.
- El paciente tiene >/= neuropatía periférica de grado 2
- Participación en otros ensayos clínicos, incluidos aquellos con otros agentes en investigación no incluidos en este ensayo, dentro de los 21 días posteriores al inicio de este ensayo y durante la duración de este ensayo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: MLN9708 y Vorinostat
Fase de escalada de dosis: Dosis inicial de MLN9708 3 mg por vía oral los días 1, 8 y 15. Dosis inicial de Vorinostat: 100 mg por vía oral dos veces al día, total de 200 mg/día Días 1 a 21. Dosis iniciales de la fase de expansión de dosis de MLN9708 y Vorinostat: Dosis máxima tolerada de la fase de escalada de dosis. |
Fase de escalada de dosis: dosis inicial de MLN9708: 3 mg por vía oral los días 1, 8 y 15. Dosis inicial de la fase de expansión de dosis de MLN9708: Dosis máxima tolerada de la fase de escalada de dosis. Fase de escalada de dosis - Dosis inicial de Vorinostat: 100 mg por vía oral dos veces al día, total de 200 mg/día Días 1 a 21. Dosis inicial de la fase de expansión de la dosis de Vorinostat: Dosis máxima tolerada de la fase de escalada de la dosis.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máximas toleradas (MTD) de MLN9708 y Vorinostat
Periodo de tiempo: Después de ciclos de 2, 28 días
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La dosis máxima tolerada es el nivel de dosis más alto en el que 6 pacientes han sido tratados y como máximo 1 experimentó toxicidad limitante de la dosis (DLT).
Toxicidad limitante de dosis definida si los eventos ocurren dentro del primer ciclo (28 días).
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Después de ciclos de 2, 28 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta tumoral
Periodo de tiempo: 4 meses
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Respuesta tumoral definida como uno o más de los siguientes: (1) enfermedad estable durante más de 4 meses o igual, (2) disminución del tumor medible (lesiones centinela) en más del 20 % o igual según los criterios RECIST, (3 ) disminución de los marcadores tumorales en más o igual al 25 % (por ejemplo, una disminución ≥ 25 % en CA125 para pacientes con cáncer de ovario), o (4) una respuesta parcial según los criterios de Choi96-98, es decir, disminución del tamaño en un 10 % o más, o una disminución en la densidad tumoral, medida en unidades Hounsfield (HU), en un 15 % o más.
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4 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Siqing Fu, MD,PHD, M.D. Anderson Cancer Center
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Finalización primaria (Actual)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 2013-0511
- NCI-2014-01091 (Identificador de registro: NCI CTRP)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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