MLN9708 e Vorinostat in pazienti con tumori maligni mutanti p53 avanzati

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.
2. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
3. Pazienti di sesso femminile che: • sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE • sono chirurgicamente sterili, OPPURE • se sono in età fertile, accettano di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firmando il modulo di consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, E • Deve inoltre aderire alle linee guida di qualsiasi programma di prevenzione della gravidanza specifico per il trattamento, se applicabile, OPPURE • Accettare di praticare la vera astinenza quando ciò è in linea con il stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)
4. I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post-vasectomia), devono accettare una delle seguenti condizioni: • Accettare di praticare un'efficace contraccezione di barriera durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE • Deve inoltre aderire alle linee guida di qualsiasi programma di prevenzione della gravidanza specifico per il trattamento, se applicabile, OPPURE • Accettare di praticare una vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica (p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)
5. I pazienti devono avere una diagnosi di tumori solidi e linfomi, refrattari alla terapia standard o per i quali nessuna terapia standard efficace che trasmetta beneficio clinico.
6. I pazienti devono avere una mutazione p53 definita come positività citoplasmatica mediante immunoistochimica e/o successivo sequenziamento della mutazione genica.
7. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) e/o altro performance status 0, 1 o 2.
8. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri clinici di laboratorio: conta assoluta dei neutrofili (ANC) >/= 1.000/mm^3 e conta piastrinica >/= 75.000/mm^3. Le trasfusioni di piastrine per aiutare i pazienti a soddisfare i criteri di ammissibilità non sono consentite entro 3 giorni prima dell'arruolamento nello studio.Bilirubina totale </= 1,5 volte il limite superiore del range normale (ULN).Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) </= 3 x ULN. Clearance della creatinina calcolata >/= 30 mL/min.
9. I pazienti possono ricevere radioterapia palliativa locale immediatamente prima o durante il trattamento se la radioterapia non viene erogata alle sole lesioni bersaglio.
10. Le malattie misurabili o valutabili saranno incluse come valutato da RECIST 1.1.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti di sesso femminile che stanno allattando o hanno un test di gravidanza del sangue positivo durante il periodo di screening.
2. Mancato recupero completo (ossia, </= tossicità di grado 1) dagli effetti reversibili della precedente chemioterapia.
3. Chirurgia maggiore entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio..
4. Radioterapia entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Se il campo interessato è piccolo, 7 giorni saranno considerati un intervallo sufficiente tra il trattamento e l'inizio dello studio.
5. Coinvolgimento attivo incontrollato del sistema nervoso centrale.
6. Infezione che richieda una terapia antibiotica sistemica o altra grave infezione entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
7. Evidenza di attuali condizioni cardiovascolari non controllate, tra cui ipertensione non controllata, aritmie cardiache non controllate, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
8. Trattamento sistemico, entro 14 giorni prima della prima dose di MLN9708, con forti inibitori del CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), forti inibitori del CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo) o forti induttori del CYP3A ( rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di Ginkgo biloba o erba di San Giovanni.
9. Infezione sistemica in corso o attiva, infezione attiva da virus dell'epatite B o C o positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
10. Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo.
11. Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente.
12. Malattia gastrointestinale nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di MLN9708, inclusa la difficoltà a deglutire.
13. - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e avere qualsiasi evidenza di malattia residua. I pazienti con cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione completa.
14. Il paziente ha >/= neuropatia periferica di grado 2
15. Partecipazione ad altri studi clinici, compresi quelli con altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio, entro 21 giorni dall'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio.