MLN9708 und Vorinostat bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen p53-Mutationen

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten ab 18 Jahren.
2. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
3. Patientinnen, die: • vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal sind, ODER • chirurgisch steril sind, ODER • wenn sie im gebärfähigen Alter sind, damit einverstanden sind, ab dem Zeitpunkt 2 wirksame Verhütungsmethoden gleichzeitig zu praktizieren Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, UND • muss sich gegebenenfalls auch an die Richtlinien eines behandlungsspezifischen Schwangerschaftsverhütungsprogramms halten, ODER • zustimmen, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies im Einklang mit steht bevorzugter und üblicher Lebensstil des Probanden. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
4. Männliche Patienten müssen, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (dh Status nach Vasektomie), einem der folgenden Punkte zustimmen: • Zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments OR eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren • Muss sich gegebenenfalls auch an die Richtlinien eines behandlungsspezifischen Schwangerschaftsverhütungsprogramms halten, ODER • Sich verpflichten, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Testperson übereinstimmt. (Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
5. Patienten müssen eine Diagnose mit soliden Tumoren und Lymphomen haben, die entweder gegenüber der Standardtherapie refraktär sind oder für die es keine wirksame Standardtherapie gibt, die einen klinischen Nutzen bringt.
6. Die Patienten müssen eine p53-Mutation haben, die als zytoplasmatische Positivität durch Immunhistochemie und/oder Next-Gen-Mutationssequenzierung definiert ist.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) und/oder anderer Leistungsstatus 0, 1 oder 2.
8. Die Patienten müssen die folgenden klinischen Laborkriterien erfüllen: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/= 1.000/mm^3 und Thrombozytenzahl >/= 75.000/mm^3. Thrombozytentransfusionen, um Patienten bei der Erfüllung der Zulassungskriterien zu helfen, sind innerhalb von 3 Tagen vor der Aufnahme in die Studie nicht erlaubt.Gesamtbilirubin </= 1,5 x die Obergrenze des Normalbereichs (ULN).Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) </= 3 x ULN. Berechnete Kreatinin-Clearance >/= 30 ml/min.
9. Patienten können unmittelbar vor oder während der Behandlung eine lokale palliative Strahlentherapie erhalten, wenn die Strahlentherapie nicht an den einzigen Zielläsionen abgegeben wird.
10. Messbare oder auswertbare Erkrankungen werden gemäß RECIST 1.1 aufgenommen.

Ausschlusskriterien:

1. Patientinnen, die während des Screeningzeitraums stillen oder einen positiven Blutschwangerschaftstest haben.
2. Unvollständige Genesung (d. h. Toxizität </= Grad 1) von den reversiblen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie.
3. Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
4. Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn das betroffene Feld klein ist, werden 7 Tage als ausreichender Zeitraum zwischen Behandlung und Studienbeginn angesehen.
5. Aktive unkontrollierte Beteiligung des Zentralnervensystems.
6. Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie erfordert, oder andere schwerwiegende Infektion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
7. Hinweise auf aktuelle unkontrollierte kardiovaskuläre Zustände, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierter Herzrhythmusstörungen, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate.
8. Systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von MLN9708 mit starken CYP1A2-Inhibitoren (Fluvoxamin, Enoxacin, Ciprofloxacin), starken CYP3A-Inhibitoren (Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Posaconazol) oder starken CYP3A-Induktoren ( Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) oder Verwendung von Ginkgo biloba oder Johanniskraut.
9. Anhaltende oder aktive systemische Infektion, aktive Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion oder bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV).
10. Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte.
11. Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs.
12. Bekannte GI-Erkrankungen oder GI-Verfahren, die die orale Aufnahme oder Verträglichkeit von MLN9708 beeinträchtigen könnten, einschließlich Schluckbeschwerden.
13. Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. oder zuvor mit einer anderen bösartigen Erkrankung diagnostiziert wurden und Anzeichen einer Resterkrankung aufweisen. Patienten mit hellem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben.
14. Der Patient hat eine periphere Neuropathie >/= Grad 2
15. Teilnahme an anderen klinischen Studien, einschließlich solcher mit anderen Prüfsubstanzen, die nicht in dieser Studie enthalten sind, innerhalb von 21 Tagen nach Beginn dieser Studie und während der gesamten Dauer dieser Studie.