Asociación de la respuesta de amisulprida en la esquizofrenia con la imagen cerebral (ARB)

Justificación del estudio 1-1.

• La predicción de la respuesta al tratamiento con fármacos antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia ha sido un problema en psiquiatría. Sin embargo, no está claro si los hallazgos de la resonancia magnética estructural (IRM), como los volúmenes de materia gris del cerebro y las conectividades de la materia blanca, están relacionados con la respuesta al tratamiento con fármacos antipsicóticos.
• Se supone que los síntomas cognitivos y conductuales de los pacientes con esquizofrenia implican una interrupción de las interacciones neuronales que da como resultado una integración cognitiva disfuncional (Friston et al., 1995, 1996). Esta hipótesis está respaldada por informes sobre una disminución en las conexiones anatómicas de la sustancia blanca (Mitelman et al. 2006; Skudlarski et al. 2010; Zalesky et al. 2011) y alteraciones de la estructura cerebral, especialmente disminución en los volúmenes de regiones cerebrales específicas para pacientes con esquizofrenia. . Varios estudios de conectividad cerebral han demostrado que la conectividad funcional depende en gran medida de la estructura anatómica subyacente (Sporns O et al. 2004). A nivel anatómico, la patología de la esquizofrenia se ha relacionado con una amplia gama de anomalías anatómicas, incluido el agrandamiento ventricular, asociado con un neurodesarrollo anómalo o alteraciones neurodegenerativas (Shenton ME et al 2001). Y es probable que la esquizofrenia sea el resultado de cambios localizados generales y específicos tanto en la materia gris como en la blanca (Knochel C et al. 2012; Konrad A et al. 2008). Savas HA et al. encontró que los pacientes que respondieron a la risperidona tenían mayores volúmenes del hipocampo que los pacientes que no respondieron a la risperidona (Savas HA et al., 2002). Vicente M et al. encontraron una asociación inversa entre el tamaño del estriado y el grado de mejoría clínica, y una asociación directa entre el grado de déficit de volumen insular y su mejoría. Los que no respondieron a la risperidona o la olanzapina mostraron una disminución significativa en la circunvolución rectal izquierda en comparación con el grupo que respondió. (Vicente M et al., 2010).
• Nielsen et al informaron que después de 6 semanas de tratamiento con amisulprida, los pacientes con esquizofrenia mostraron un aumento en la señal de resonancia magnética funcional relacionada con la anticipación (Nielsen et al., 2012). Esto sugirió que la amisulprida podría afectar las estructuras cerebrales y que las estructuras cerebrales podrían asociar las respuestas a la amisulprida, como se vio en estudios previos sobre la respuesta al tratamiento con antipsicóticos y las estructuras cerebrales. Pero hasta la fecha, ningún estudio ha examinado el impacto de las alteraciones de la estructura cerebral en el tratamiento con amisulprida para la esquizofrenia y su posible importancia clínica.

Objetivos del estudio (primario / secundario más importante):

7-1. Primario: para mostrar las diferencias de las estructuras cerebrales basales en la resonancia magnética estructural entre los que respondieron al tratamiento con Solian® y los que no respondieron 7-2. Secundario:

• Mostrar las diferencias de los polimorfismos basales de COMT y BDNF con análisis de genética molecular entre los respondedores al tratamiento con Solian® y los que no responden; respondedor definido por PANSS
• Para averiguar los correlatos de las estructuras cerebrales iniciales con la gravedad de los síntomas de la esquizofrenia al inicio del estudio; gravedad de los síntomas definida por CGI-S y PANSS
• Evaluar la mejoría de los síntomas psicóticos después de la octava semana de tratamiento con Solian® mediante la escala de síndrome positivo y negativo (PANSS), la escala para la evaluación de síntomas negativos (SANS), la escala para la evaluación de síntomas positivos (SAPS) y la escala de impresión clínica global (CGI). )
• Evaluar la seguridad después de la octava semana de tratamiento con Solian® con la escala de acatisia de Barnes, la escala de Simpson-Angus y los signos vitales
• Informar todos los eventos adversos graves (SAE) dentro de las 24 horas, independientemente de la relación con el producto en investigación. Se completan SAE o informes acelerados que incluyen: muerte, hospitalización que requiere/prolonga, anomalía congénita/defecto congénito, amenaza para la vida, discapacidad/incapacidad persistente/significativa, resultado de un procedimiento solo si es sintomático, considerado por el investigador como clínicamente significativo o significativo o principal a la interrupción permanente del producto en investigación o que requiere tratamiento correctivo, una sobredosis sintomática, un embarazo, AESI (evento adverso de interés especial con notificación inmediata) en EA (graves o no graves) que deben ser monitoreados, documentados y manejados en un pre- forma especificada descrita en el protocolo.

Criterios de inclusión:

8-1. entre 21 y 60 años de edad 8-2. diagnosticado con esquizofrenia, basado en la Entrevista Clínica Estructurada para DSM-IV (SCID) 8-3. primer o segundo episodio de esquizofrenia paciente 8-4. la presencia de síntomas positivos o negativos, o ambos, que resultan en una enfermedad de al menos una gravedad leve (≥3 en la escala de gravedad de la Impresión Clínica Global (CGI)

Criterio de exclusión:

9-1. evidencia de trastorno mental orgánico o retraso mental 9-2. Dependencia severa de drogas o alcohol que requirió tratamiento hospitalario y/o desintoxicación 9-3. otras condiciones, como una condición médica grave, antecedentes de trastorno bipolar o esquizoafectivo, tendencias suicidas, posibilidad de embarazo, lactancia o incapacidad/falta de voluntad para usar métodos anticonceptivos 9-4. contraindicado con Solian® por la etiqueta del producto

Tratos:

11-1. Medicamento del estudio: Solian® y no existe un medicamento de comparación. 11-2. La amisulprida (Solian) se administrará por vía oral una o dos veces al día después de las comidas durante 8 semanas. Los pacientes recibirán inicialmente una dosis baja de amisulprida (200-400 mg/día). La posología puede ajustarse entre 400 y 800 mg/día según decisión clínica del médico tratante.

11-3. Para la evaluación de la eficacia, los síntomas psicóticos serán evaluados al inicio y en la octava semana por psiquiatras con escala de síndrome positivo y negativo (PANSS), escala para la evaluación de síntomas negativos (SANS), escala para la evaluación de síntomas positivos (SAPS) y escala clínica global. escala de impresión (CGI).

11-4. Para la evaluación de la seguridad, se evaluarán la escala de acatisia de Barnes, la escala de Simpson-Angus y los signos vitales en la octava semana de tratamiento.

11-5. Los respondedores al tratamiento se definirán como pacientes cuya puntuación de la PANSS se reduce en un 30 % o más y los pacientes cuya puntuación de la PANSS se reduce en menos del 30 % se asignarán al grupo de no respondedores.

11-6. Los investigadores evaluarán las diferencias en el volumen de la materia gris y la conectividad de la materia blanca entre los respondedores y los no respondedores a la amisulprida con imágenes de resonancia magnética nuclear (RMN) 3T del cerebro utilizando morfometría basada en vóxeles (VBM) y estadísticas espaciales basadas en tractos (TBSS). en la línea de base. Para examinar una posible asociación entre una región específica del cerebro y la respuesta a la amisulprida, los investigadores utilizarán métodos basados ​​en la definición de regiones de interés (ROI).

11-7. Los investigadores evaluarán los polimorfismos de COMT y BDNF con análisis genético molecular utilizando sangre periférica de pacientes, especialmente leucocitos al inicio del estudio. Se utilizará el análisis de varianza unidireccional (ANOVA) para evaluar las variaciones en los síntomas clínicos y la función cognitiva de acuerdo con los polimorfismos COMT y BDNF.

Criterios de evaluación:

12-1 Puntos finales primarios

• Las estructuras cerebrales en la resonancia magnética estructural se observarán antes de que comience el tratamiento. Según la respuesta clínica después del tratamiento, los pacientes se dividirán en los dos grupos diferentes de la siguiente manera y se comparará su estructura cerebral inicial:
• Respondedores al tratamiento y no respondedores; La respuesta al tratamiento se definirá como pacientes cuya puntuación PANSS se reduce en un 30 % o más y no respondedores como pacientes cuya puntuación PANSS se reduce en menos del 30 % a las 8 semanas desde el inicio.

12-2 Criterios de valoración secundarios

• La relación de las estructuras cerebrales de referencia con la gravedad de los síntomas de la esquizofrenia; La gravedad será determinada por CGI-S y PANSS al inicio del estudio.
• Las diferencias de los polimorfismos de COMT y BDNF con análisis genético molecular utilizando sangre periférica de pacientes, especialmente leucocitos, entre los respondedores al tratamiento y los no respondedores
• Eficacia: PANSS, SANS, SAPS, CGI al inicio y en la octava semana
• Seguridad: escala de acatisia de Barnes, escala de Simpson-Angus, signos vitales en la octava semana