Associazione della risposta all'amisulpride nella schizofrenia con l'immagine cerebrale (ARB)

Motivazione dello studio 1-1.

• Prevedere la risposta al trattamento del farmaco antipsicotico nei pazienti con schizofrenia è stato un problema in psichiatria. Tuttavia, non è chiaro se i risultati della risonanza magnetica strutturale (MRI) come i volumi della materia grigia del cervello e le connettività della materia bianca, siano correlati alla risposta al trattamento dei farmaci antipsicotici.
• Si ipotizza che i sintomi cognitivi e comportamentali dei pazienti con schizofrenia implichino un'interruzione delle interazioni neuronali con conseguente integrazione cognitiva disfunzionale (Friston et al., 1995, 1996). Questa ipotesi è supportata da rapporti su una diminuzione delle connessioni anatomiche della sostanza bianca (Mitelman et al. 2006; Skudlarski et al. 2010; Zalesky et al. 2011) e alterazioni della struttura cerebrale, in particolare diminuzione dei volumi di specifiche regioni cerebrali per i pazienti con schizofrenia . Diversi studi sulla connettività cerebrale hanno dimostrato che la connettività funzionale dipende fortemente dalla struttura anatomica sottostante (Sporns O et al. 2004). A livello anatomico, la patologia della schizofrenia è stata correlata a un'ampia gamma di anomalie anatomiche, tra cui l'allargamento ventricolare, associate a uno sviluppo neurologico anomalo o alterazioni neurodegenerative (Shenton ME et al 2001). E la schizofrenia è probabilmente il risultato di cambiamenti localizzati sia generali che specifici sia nella materia grigia che in quella bianca (Knochel C et al. 2012; Konrad A et al. 2008). SavasHA et al. hanno scoperto che i responder al risperidone avevano volumi ippocampali maggiori rispetto ai pazienti che non rispondevano al risperidone (Savas HA et al., 2002). Vicente M et al. trovato un'associazione inversa tra dimensione striatale e il grado di miglioramento clinico, e un'associazione diretta tra il grado di deficit di volume insulare e il suo miglioramento. I non-responder a risperidone o olanzapina hanno mostrato una significativa diminuzione del loro giro rettale sinistro rispetto al gruppo responder. (Vicente M et al., 2010).
• Nielsen et al. hanno riferito che dopo 6 settimane di trattamento con amisulpride, i pazienti con schizofrenia hanno mostrato un aumento del segnale MRI funzionale correlato all'anticipazione (Nielsen et al., 2012). Ciò ha suggerito che l'amisulpride potrebbe influenzare le strutture cerebrali e che le risposte all'amisulpride potrebbero essere associate alle strutture cerebrali, come visto in studi precedenti sulla risposta al trattamento agli antipsicotici e alle strutture cerebrali. Ma fino ad oggi, nessuno studio ha esaminato l'impatto delle alterazioni della struttura cerebrale sul trattamento con amisulpride per la schizofrenia e il suo potenziale significato clinico.

Obiettivi di studio (primario / secondario più importante):

7-1. Primario: mostrare le differenze delle strutture cerebrali di base sulla risonanza magnetica strutturale tra i rispondenti al trattamento Solian® e i non rispondenti 7-2. Secondario:

• Mostrare le differenze dei polimorfismi basali di COMT e BDNF con analisi genetiche molecolari tra i responder al trattamento Solian® e i non responder; risponditore definito da PANSS
• Per scoprire i correlati delle strutture cerebrali basali con la gravità dei sintomi della schizofrenia al basale; gravità dei sintomi definita da CGI-S e PANSS
• Per valutare il miglioramento dei sintomi psicotici dopo l'ottava settimana di trattamento con Solian® utilizzando la scala della sindrome positiva e negativa (PANSS), la scala per la valutazione dei sintomi negativi (SANS), la scala per la valutazione dei sintomi positivi (SAPS) e la scala delle impressioni cliniche globali (CGI )
• Per valutare la sicurezza dopo l'ottava settimana di trattamento Solian® con la scala Barnes Akathisia, la scala Simpson-Angus e i segni vitali
• Segnalare tutti gli eventi avversi gravi (SAE) entro 24 ore indipendentemente dalla relazione con il prodotto sperimentale. Sono stati completati rapporti SAE o accelerati tra cui: decesso, ricovero ospedaliero richiesto/prolungato, anomalia congenita/difetto alla nascita, pericolo di vita, disabilità/incapacità persistente/significativa, risultato di una procedura solo se sintomatico, considerato dallo sperimentatore come clinicamente significativo o significativo o determinante all'interruzione permanente del prodotto sperimentale o che richieda un trattamento correttivo, Un sovradosaggio sintomatico, Una gravidanza, AESI (evento avverso di interesse speciale con notifica immediata) in eventi avversi (gravi o non gravi) che devono essere monitorati, documentati e gestiti in modo pre- modo specificato descritto nel protocollo.

Criterio di inclusione:

8-1. tra i 21 ei 60 anni 8-2. con diagnosi di schizofrenia, sulla base dell'intervista clinica strutturata per il DSM-IV (SCID) 8-3. primo o secondo episodio di schizofrenia paziente 8-4. la presenza di sintomi positivi o negativi o entrambi, con conseguente malattia di gravità almeno lieve (≥3 sulla scala di gravità Clinical Global Impression (CGI)

Criteri di esclusione:

9-1. evidenza di disturbo mentale organico o ritardo mentale 9-2. grave dipendenza da droghe o alcol che ha richiesto un trattamento ospedaliero e/o disintossicazione 9-3. altre condizioni, come una grave condizione medica, una storia di disturbo bipolare o schizoaffettivo, suicidalità, possibilità di gravidanza, allattamento o incapacità/riluttanza a usare la contraccezione 9-4. controindicato con Solian® dall'etichetta del prodotto

Trattamenti:

11-1. Farmaco in studio - Solian® e non esiste un farmaco di confronto. 11-2. Amisulpride (Solian) verrà somministrato per via orale una o due volte al giorno dopo l'assunzione di un pasto per 8 settimane. Inizialmente i pazienti riceveranno una bassa dose di amisulpride (200-400 mg/giorno). Il dosaggio può essere aggiustato tra 400 e 800 mg/giorno secondo la decisione clinica del medico curante.

11-3. Per la valutazione dell'efficacia, i sintomi psicotici saranno valutati al basale e all'ottava settimana da psichiatri con scala della sindrome positiva e negativa (PANSS), scala per la valutazione dei sintomi negativi (SANS), scala per la valutazione dei sintomi positivi (SAPS) e scala clinica globale scala delle impressioni (CGI).

11-4. Per la valutazione della sicurezza, la scala Barnes Akathisia, la scala Simpson-Angus e i segni vitali saranno valutati all'ottava settimana di trattamento.

11-5. I responder al trattamento saranno definiti come pazienti il ​​cui punteggio PANSS è ridotto del 30% o più e i pazienti il ​​cui punteggio PANSS è diminuito di meno del 30% saranno assegnati al gruppo dei non-responder.

11-6. Gli investigatori valuteranno le differenze del volume della materia grigia e della connettività della materia bianca tra i responder e i non responder all'amisulpride con immagini dalla risonanza magnetica cerebrale 3T (MRI) utilizzando la morfometria basata su voxel (VBM) e la statistica spaziale basata sul tratto (TBSS) alla base. Per esaminare una possibile associazione tra una specifica regione del cervello e la risposta all'amisulpride, i ricercatori utilizzeranno metodi basati sulla definizione di regioni di interesse (ROI).

11-7. Gli investigatori valuteranno i polimorfismi di COMT e BDNF con analisi genetiche molecolari utilizzando il sangue periferico dei pazienti, in particolare i leucociti al basale. L'analisi della varianza unidirezionale (ANOVA) verrà utilizzata per valutare le variazioni dei sintomi clinici e della funzione cognitiva secondo i polimorfismi COMT e BDNF.

Criteri di valutazione:

12-1 Endpoint primari

• Le strutture cerebrali sulla risonanza magnetica strutturale saranno osservate prima dell'inizio del trattamento. Sulla base della risposta clinica dopo il trattamento, i pazienti saranno divisi nei due diversi gruppi come segue e verrà confrontata la loro struttura cerebrale di base:
• Rispondenti al trattamento e non rispondenti; La risposta al trattamento sarà definita come pazienti il ​​cui punteggio PANSS si riduce del 30% o più e non-responder come pazienti il ​​cui punteggio PANSS diminuisce di meno del 30% a 8 settimane dal basale.

12-2 Endpoint secondari

• La relazione delle strutture cerebrali di base con la gravità dei sintomi della schizofrenia; La gravità sarà determinata da CGI-S e PANSS al basale.
• Le differenze dei polimorfismi di COMT e BDNF con l'analisi genetica molecolare utilizzando il sangue periferico dei pazienti, in particolare i leucociti, tra i responder al trattamento e i non responder
• Efficacia: PANSS, SANS, SAPS, CGI al basale e all'ottava settimana
• Sicurezza: scala Barnes akathisia, scala Simpson-Angus, segni vitali all'ottava settimana