Efectos de la liraglutida sobre la estructura y función del hipocampo en adultos mayores con prediabetes (LGT)

Los datos de este estudio se utilizarán para medir los cambios en la morfología del hipocampo, las alteraciones funcionales en el hipocampo durante una tarea de memoria asociativa pareada, la conectividad funcional durante el descanso y el rendimiento neuropsicológico en tareas cognitivas mediadas por el hipocampo, luego del tratamiento doble ciego con liraglutida y placebo. .

Hipótesis principal: los sujetos que reciben liraglutida mostrarán diferencias significativas en la morfología del hipocampo, la activación funcional y la conectividad, y el rendimiento neuropsicológico, en comparación con los sujetos que reciben placebo.

Objetivo exploratorio: probar posibles interacciones entre factores de riesgo modificables (IR/prediabetes) y no modificables (FamHxAD, APOE 4) con respecto a cambios morfológicos, funcionales y neuropsicológicos durante el tratamiento doble ciego con liraglutida.

Procedimientos de estudio

Se explicará el estudio al participante y se obtendrá el consentimiento informado. También se le preguntará al participante si acepta o no ser grabado en video durante el estudio, y si lo hace, partes de su participación en el estudio pueden ser grabadas en video para fines de capacitación del personal. Los participantes continuarán con cualquier medicación psiquiátrica actual o psicoterapia durante la duración del estudio (p. no se realizarán cambios en los tratamientos recibidos actualmente). Evaluación psiquiátrica: consistirá en la minientrevista neuropsiquiátrica internacional (MINI), la escala de calificación de depresión de Hamilton de 17 elementos (HDRS-17) y el miniexamen del estado mental (MMSE). La entrevista MINI dura aproximadamente de 20 a 30 minutos, según la presentación individual, y tiene preguntas de selección y exclusión que permiten una evaluación rápida del historial psiquiátrico, actual o en remisión, para garantizar la exclusión de exclusiones psiquiátricas.

La HDRS-17 se utilizará para descartar la depresión actual, caracterizada por una puntuación de > 8. La administración de la HDRS se repetirá durante y al final del tratamiento doble ciego. El MMSE, una medida breve del funcionamiento cognitivo que evalúa la aritmética, la memoria y la orientación, descartará el deterioro cognitivo actual.

Examen físico y seguimiento:

Se realizará un examen físico general al inicio y al final del tratamiento. Signos vitales (ej. presión arterial, pulso, temperatura, peso corporal) se evaluarán en cada visita del estudio en persona. El gasto de energía individual (en kilocalorías) por día se evaluará mediante cuestionarios de autoinforme (escala de recuerdo de actividad física de 7 días de Stanford y el cuestionario de frecuencia de alimentos).

Además, los sujetos completarán el Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh, el Cuestionario de la Función de la Memoria (para evaluar las quejas cognitivas subjetivas), la visita inicial y final, así como el informe sobre la frecuencia del consumo de alcohol o nicotina.

Toda esta información se utilizará para ajustar las diferencias en las variables experimentales entre los dos grupos experimentales, tanto al inicio como durante el transcurso del tratamiento doble ciego.

Prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT): después de un ayuno nocturno, los sujetos recibirán una prueba de glucosa oral, en la que las concentraciones de glucosa en plasma se medirán al inicio, T30min, T60min, T90min y T120min después de una carga de glucosa oral de 75 g. Las personas con glucosa en ayunas de 100-125 mg/dl y/o una glucosa de 2 horas de 140-199 mg/dl y menos de 200 mg/dl serán elegibles para participar en el estudio. La OGTT se repetirá al final del estudio.

Muestras orales de cortisol: se les pedirá a los participantes que tomen medidas orales de cortisol durante 3 días al despertar, 30 minutos después de despertarse y a las 9:00 p. m. Estas medidas se tomarán al inicio y al final del seguimiento.

Genotipado para APOE:

Si el sujeto da su consentimiento para la recolección de una muestra de la capa leucocitaria, esto se hará durante la recolección de sangre para las pruebas de detección de sangre. La cantidad de sangre requerida para la muestra de la capa leucocitaria es de aproximadamente 2-3 cucharaditas. El sujeto tendrá derecho a retirar el consentimiento para esta prueba ahora o en cualquier momento y esto no afectará su capacidad para participar en el estudio de investigación. La muestra se almacenará en un congelador de menos 80 por el tiempo, pero sin limitarse a 5 años. No utilizaremos esta muestra para ningún otro propósito sin el permiso específico del sujeto.

El análisis genético será realizado por técnicos de laboratorio experimentados bajo la supervisión del Dr. Joachim Hallmayer. Se extraerá sangre para el genotipado (aproximadamente 6 cc) en el momento de la evaluación de elegibilidad, después del consentimiento informado. Los resultados del genotipo no se darán a conocer a los participantes. Las muestras de sangre se etiquetarán con un identificador de sujeto único conocido solo por el personal de investigación del PI. La genotipificación para APOE será el análisis genético principal y se realizará de acuerdo con el protocolo de isotipificación de restricción de Hixson y Vernier. Dos observadores ciegos al estado clínico de los individuos realizarán la asignación de genotipos.

Resonancia magnética estructural y funcional: las exploraciones se adquirirán en un imán GE 3.0T al inicio del estudio y luego de 12 semanas de seguimiento en el Centro de imágenes cognitivas y neurobiológicas de Stanford (CNI). Se realizarán imágenes cerebrales estructurales y funcionales, y el tiempo total de exploración será de 1 hora. Todas las exploraciones serán examinadas por un neurorradiólogo para detectar la presencia de lesiones estructurales imprevistas, incluidos tumores, infartos y otras anomalías o signos de lesión vascular. Los datos de los sujetos con anomalías se excluirán de un análisis posterior y se contactarán con ellos y se les derivará para una exploración clínica. Esperamos que menos del 10 % de los escaneos se excluyan sobre esta base.

Pruebas cognitivas: se realizarán pruebas cognitivas en todos los sujetos al inicio y en el seguimiento de 12 semanas. La batería incluye medidas que esperamos sean sensibles a cambios sutiles en la función cognitiva, así como instrumentos que parecen tener valor en la identificación prospectiva de personas en riesgo de deterioro cognitivo y/o demencia. Específicamente, se utilizarán medidas de memoria de trabajo, recuperación de la memoria, fluidez verbal, función ejecutiva y función motora para detectar cambios cognitivos funcionales tempranos que se observan comúnmente en MCI.

La siguiente batería de pruebas tardará aproximadamente 90 minutos (tanto en la línea de base como en el seguimiento de 12 semanas) y se administrará durante la tarde para evitar efectos diurnos: trigramas de consonantes auditivas; Benton Visual Retention Test 5.ª edición, Boston Naming Test, Buschke-Fuld Selective Reminding Test, Delis Kaplan Executive Function System (DKEFS), Color-Word subtest, DKEFS Tower Test, DKEFS Trail Making Test, DKEFS Verbal Fluency subtest, Purdue Pegboard, Rey -Prueba de figura compleja de Osterrieth, tarea de figura compleja de Taylor, escala de inteligencia abreviada de Wechsler y escala de inteligencia para adultos de Wechsler, 3.ª edición.

Intervención doble ciego: luego de completar las evaluaciones de referencia, los voluntarios serán asignados aleatoriamente a una de dos intervenciones de 12 semanas; inyección doble ciego de placebo o liraglutida durante 12 semanas. Los sujetos comenzarán con una dosis matutina subcutánea de 0,6 mg, y se aumentará a 1,2 mg después de una semana, y luego se aumentará a 1,8 mg después de una semana y permanecerán con esta dosis durante la duración del estudio (consulte la Tabla 1). Los sujetos recibirán instrucciones detalladas sobre cómo autoadministrarse la inyección subcutánea.

Cualquier sujeto que no pueda tolerar la dosis más alta, 1,8 mg debido a los efectos secundarios, podrá volver a la dosis de 1,2 mg durante la duración del estudio. Este programa de dosificación se basa en la evidencia de que incluso la dosis más baja ha demostrado mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, mientras que las cantidades más altas se han utilizado en estudios en los que se han realizado estimaciones tanto de la secreción de insulina como de la sensibilidad a la insulina.

Los sujetos tendrán visitas telefónicas semanales con el coordinador de investigación clínica durante el primer mes y luego cada dos semanas durante el resto de la intervención. Estas llamadas incluirán una evaluación de eventos adversos. Esta evaluación se proporcionará al investigador y endocrinólogo del estudio, el Dr. Sun Kim, para determinar la dosis del paciente. Haremos un seguimiento de los cambios de dosis con los pacientes dentro de las 48 horas para discutir estos cambios con ellos. El Dr. Kim se reunirá con el paciente si se requiere un seguimiento adicional de la dosificación.

Después de 12 semanas de tratamiento, se repetirán todas las evaluaciones iniciales.

Cualquiera que se retire del estudio no será reemplazado. Todos los sujetos serán desenmascarados al finalizar el tratamiento o al abandonar el estudio. No se ofrecerá un tratamiento de etiqueta abierta.