Virkninger af Liraglutid på Hippocampus struktur og funktion hos aldrende voksne med prædiabetes (LGT)

Data fra denne undersøgelse vil blive brugt til at måle ændringer i hippocampus morfologi, funktionelle ændringer i hippocampus under en parret associativ hukommelsesopgave, funktionel forbindelse under hvile og neuropsykologisk ydeevne på hippocampus-medierede kognitive opgaver, efter dobbeltblind behandling med liraglutid og placebo .

Primær hypotese: Forsøgspersoner, der får liraglutid, vil vise signifikante forskelle i hippocampus morfologi, funktionel aktivering og tilslutning og neuropsykologisk ydeevne sammenlignet med forsøgspersoner, der får placebo.

Exploratorisk mål: At teste for potentielle interaktioner mellem modificerbare (IR/prædiabetes) og ikke-modificerbare (FamHxAD, APOE 4) risikofaktorer med hensyn til morfologiske, funktionelle og neuropshchologiske ændringer under dobbeltblind liraglutidbehandling.

Studieprocedurer

Undersøgelsen vil blive forklaret for deltageren og informeret samtykke opnås. Deltageren vil også blive spurgt, om de giver samtykke til at blive videofilmet under undersøgelsen, og hvis de gør det, kan dele af deres undersøgelsesdeltagelse videooptages med henblik på uddannelse af personalet. Deltagerne vil fortsætte enhver nuværende psykiatrisk medicin eller psykoterapi i løbet af undersøgelsen (f. der vil ikke blive foretaget ændringer i aktuelt modtagne behandlinger). Psykiatrisk vurdering - Dette vil bestå af Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI), Hamilton Depression Rating Scale (HDRS-17) med 17 punkter og Mini Mental Status Examination (MMSE). MINI-interviewet tager cirka 20-30 minutter afhængig af den individuelle præsentation og har screenings- og spring-ud-spørgsmål, der giver mulighed for hurtig vurdering af psykiatrisk historie, aktuel eller i remission, for at sikre screen-out for psykiatriske eksklusioner.

HDRS-17 vil blive brugt til at udelukke nuværende depression, karakteriseret ved en score på > 8. Administration af HDRS vil blive gentaget under og ved afslutningen af ​​dobbeltblind behandling. MMSE, et kort mål for kognitiv funktion, der vurderer aritmetik, hukommelse og orientering, vil frasortere aktuelle kognitive svækkelse.

Fysisk undersøgelse og overvågning:

En generel fysisk undersøgelse vil blive udført ved baseline og ved afslutningen af ​​behandlingen. Vitale tegn (f.eks. blodtryk, puls, temperatur, kropsvægt) vil blive vurderet ved hvert personligt studiebesøg. Individuelt energiforbrug (i kilokalorier) pr. dag vil blive vurderet ved hjælp af selvrapporterende spørgeskemaer (Stanford 7-Day Physical Activity Recall Scale og Food Frequency Questionnaire).

Derudover vil forsøgspersoner udfylde Pittsburgh Sleep Quality Index, Memory Function Questionnaire (for at vurdere subjektive kognitive klager) baseline og sidste besøg, samt rapportere om hyppigheden af ​​alkohol- eller nikotinbrug.

Al denne information vil blive brugt til at justere for forskelle i de eksperimentelle variable mellem de to eksperimentelle grupper både ved baseline og i løbet af dobbeltblind behandling.

Oral glukosetolerancetest (OGTT): Efter en faste natten over, vil forsøgspersonerne blive givet en oral glukosebelastning, hvor plasmaglukosekoncentrationer vil blive målt ved baseline, T30min, T60min, T90min og T120min efter 75g oral glukosebelastning. Personer med fastende glukose på 100-125 mg/dl og/eller en 2-timers glukose på 140-199 mg/dL og mindre end 200 mg/dL vil være berettiget til studieoptagelse. OGTT vil blive gentaget i slutningen af ​​undersøgelsen.

Orale kortisolpodninger: Deltagerne vil blive bedt om at tage orale kortisolforanstaltninger i 3 dage ved opvågning, 30 minutter efter opvågning og kl. Disse foranstaltninger vil blive truffet ved baseline og endelig opfølgning.

Genotyping for APOE:

Hvis forsøgspersonen giver samtykke til udtagning af en buffy coat-prøve, vil dette ske under indsamlingen af ​​blod til blodscreeningsprøverne. Den nødvendige mængde blod til buffy coat-prøven er ca. 2-3 teskefulde. Forsøgspersonen vil have ret til at trække samtykke til denne test tilbage nu eller når som helst, og dette vil ikke påvirke hans eller hendes mulighed for at deltage i forskningsundersøgelsen. Prøven vil blive opbevaret i en minus 80 fryser så længe, ​​men ikke begrænset til, 5 år. Vi vil ikke bruge denne prøve til andre formål uden emnets specifikke tilladelse.

Genetisk analyse vil blive udført af erfarne laboratorieteknikere under opsyn af Dr. Joachim Hallmayer. Blod til genotypebestemmelse (ca. 6 ccs) vil blive udtaget på tidspunktet for berettigelsesscreeningen efter informeret samtykke. Genotype resultater vil ikke blive frigivet til deltagerne. Blodprøver vil blive mærket med en unik emneidentifikator, som kun er kendt af PI's forskningspersonale. Genotyping for APOE vil være den primære genetiske analyse og vil blive udført i henhold til restriktionsisotypingsprotokol for Hixson og Vernier. To observatører, der er blinde for individernes kliniske status, vil udføre tildeling af genotyper.

Strukturel og funktionel MR: Scanninger vil blive erhvervet på en 3.0T GE-magnet ved baseline og efter 12-ugers opfølgning på Stanford Center for Cognitive and Neurobiological Imaging (CNI). Både strukturel og funktionel hjernebilleddannelse vil blive udført, og den samlede scanningstid vil være 1 time. Alle scanninger vil blive undersøgt af en neuroradiolog for at påvise tilstedeværelsen af ​​uventede strukturelle læsioner, herunder tumorer, infarkter og andre abnormiteter eller tegn på vaskulær skade. Data fra forsøgspersoner med abnormiteter vil blive udelukket fra yderligere analyse, og de vil blive kontaktet og henvist til en klinisk scanning. Vi forventer, at mindre end 10 % af scanningerne udelukkes på dette grundlag.

Kognitiv testning: Kognitiv testning vil blive udført på alle forsøgspersoner ved baseline og ved 12-ugers opfølgning. Batteriet omfatter målinger, som vi forventer at være følsomme over for subtile ændringer i kognitiv funktion, såvel som instrumenter, der ser ud til at have værdi til prospektivt at identificere personer med risiko for kognitiv tilbagegang og/eller demens. Specifikt vil mål for arbejdshukommelse, hukommelsesgenkaldelse, verbal flydende, eksekutiv funktion og motorisk funktion blive brugt til at opdage tidlige funktionelle kognitive ændringer, der almindeligvis ses i MCI.

Følgende batteri af test vil tage cirka 90 minutter (ved både baseline og 12-ugers opfølgning) at gennemføre og vil blive administreret i løbet af eftermiddagen for at undgå daglige virkninger: Auditive konsonanttrigrammer; Benton Visual Retention Test 5th Edition, Boston Naming Test, Buschke-Fuld Selective Reminding Test, Delis Kaplan Executive Function System (DKEFS), Color-Word subtest, DKEFS Tower Test, DKEFS Trail Making Test, DKEFS Verbal Fluency subtest, Purdue Pegboard, Rey -Osterrieth Complex Figure Test, Taylor Complex Figure Task, Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence og Wechsler Adult Intelligence Scale-3rd Edition.

Dobbeltblind intervention: Efter afslutning af baseline-vurderingerne vil frivillige blive tilfældigt tildelt en af ​​to 12-ugers interventioner; dobbeltblind placebo-injektion eller liraglutid i 12 uger. Forsøgspersonerne vil blive startet på en subkutan morgendosis på 0,6 mg, og denne vil blive titreret til 1,2 mg efter en uge og derefter titreret til 1,8 mg efter en uge, og de vil forblive på denne dosis i hele undersøgelsens varighed (se tabel 1). Forsøgspersonerne vil blive grundigt instrueret i, hvordan de selv administrerer den subkutane injektion.

Enhver forsøgsperson, der ikke kan tåle den højeste dosis, 1,8 mg på grund af bivirkninger, vil få lov til at vende tilbage til 1,2 mg i hele undersøgelsens varighed. Dette doseringsskema er baseret på evidens for, at selv den laveste dosis har vist sig at forbedre den glykæmiske kontrol hos patienter med type 2-diabetes, hvorimod de højere mængder er blevet brugt i undersøgelser, hvor der er foretaget skøn over både insulinsekretion og insulinfølsomhed.

Forsøgspersonerne vil have ugentlige telefonbesøg hos den kliniske forskningskoordinator i løbet af den første måned og derefter hver anden uge i resten af ​​interventionen. Disse opkald vil omfatte en vurdering af uønskede hændelser. Denne vurdering vil blive givet til undersøgelsens efterforsker og endokrinolog, Dr. Sun Kim, for at bestemme patientdosis. Vi vil følge op på dosisændringer med patienter inden for 48 timer for at diskutere disse ændringer med dem. Dr. Kim vil mødes med patienten, hvis yderligere opfølgning på dosering er påkrævet.

Efter 12 ugers behandling vil alle baseline-evalueringer blive gentaget.

Enhver, der droppes fra undersøgelsen, vil ikke blive erstattet. Alle forsøgspersoner vil blive afblindede ved afslutning af behandling eller frafald fra undersøgelsen. Behandling med åben etiket vil ikke blive tilbudt.