Effecten van liraglutide op de structuur en functie van de hippocampus bij ouder wordende volwassenen met prediabetes (LGT)

Gegevens van deze studie zullen worden gebruikt om veranderingen in de hippocampale morfologie, functionele veranderingen in de hippocampus tijdens een gepaarde associatieve geheugentaak, functionele connectiviteit tijdens rust en neuropsychologische prestaties op hippocampaal gemedieerde cognitieve taken te meten, na dubbelblinde behandeling met liraglutide en placebo. .

Primaire hypothese: Proefpersonen die liraglutide krijgen zullen significante verschillen vertonen in hippocampale morfologie, functionele activatie en connectiviteit, en neuropsychologische prestaties, in vergelijking met proefpersonen die placebo krijgen.

Verkennend doel: testen op mogelijke interacties tussen aanpasbare (IR/prediabetes) en niet-aanpasbare (FamHxAD, APOE 4) risicofactoren met betrekking tot morfologische, functionele en neuropsychologische veranderingen tijdens dubbelblinde behandeling met liraglutide.

Studie Procedures

Het onderzoek zal aan de deelnemer worden uitgelegd en geïnformeerde toestemming zal worden verkregen. De deelnemer zal ook worden gevraagd of hij ermee instemt om tijdens het onderzoek op video te worden opgenomen, en als hij dat doet, kan een deel van zijn deelname aan het onderzoek op video worden opgenomen voor trainingsdoeleinden van het personeel. Deelnemers zullen tijdens de duur van het onderzoek eventuele huidige psychiatrische medicatie(s) of psychotherapie voortzetten (bijv. er zullen geen wijzigingen worden aangebracht aan momenteel ontvangen behandelingen). Psychiatrische beoordeling - Dit zal bestaan ​​uit het Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI), de 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HDRS-17) en het Mini Mental Status Examination (MMSE). Het MINI-interview duurt ongeveer 20-30 minuten, afhankelijk van de individuele presentatie, en heeft screening- en skip-out-vragen die een snelle beoordeling van de psychiatrische geschiedenis, huidige of in remissie, mogelijk maken, om te zorgen voor screening voor psychiatrische uitsluitingen.

De HDRS-17 zal worden gebruikt voor het screenen van huidige depressie, gekenmerkt door een score van > 8. Toediening van de HDRS zal worden herhaald tijdens en aan het einde van de dubbelblinde behandeling. De MMSE, een korte meting van cognitief functioneren die rekenen, geheugen en oriëntatie beoordeelt, zal huidige cognitieve stoornissen uitsluiten.

Lichamelijk onderzoek en toezicht:

Aan het begin en aan het einde van de behandeling vindt een algemeen lichamelijk onderzoek plaats. Vitale functies (bijv. bloeddruk, hartslag, temperatuur, lichaamsgewicht) worden bij elk persoonlijk studiebezoek beoordeeld. Het individuele energieverbruik (in kilocalorieën) per dag zal worden beoordeeld met behulp van zelfrapportagevragenlijsten (Stanford 7-Day Physical Activity Recall Scale en de Food Frequency Questionnaire).

Daarnaast zullen de proefpersonen de Pittsburgh Sleep Quality Index, de Memory Function Questionnaire (om subjectieve cognitieve klachten te beoordelen), het baseline- en het laatste bezoek invullen, en rapporteren over de frequentie van alcohol- of nicotinegebruik.

Al deze informatie zal worden gebruikt om te corrigeren voor verschillen in de experimentele variabelen tussen de twee experimentele groepen, zowel bij aanvang als tijdens de dubbelblinde behandeling.

Orale glucosetolerantietest (OGTT): Na een nacht vasten krijgen proefpersonen een orale glucose-uitdaging, waarbij plasmaglucoseconcentraties worden gemeten bij baseline, T30min, T60min, T90min en T120min na 75 g orale glucosebelasting. Individuen met nuchtere glucose van 100-125 mg/dl en/of een 2-uurs glucose van 140-199 mg/dl en minder dan 200 mg/dl komen in aanmerking voor studie-inschrijving. OGTT wordt aan het einde van de studie herhaald.

Orale cortisol-swabs: de deelnemers wordt gevraagd om orale cortisolmetingen te doen gedurende 3 dagen bij het ontwaken, 30 minuten na het ontwaken en om 21.00 uur. Deze maatregelen zullen worden genomen bij de nulmeting en de uiteindelijke follow-up.

Genotypering voor APOE:

Als de proefpersoon toestemming geeft voor het afnemen van een buffy coat-monster, wordt dit gedaan tijdens het afnemen van bloed voor de bloedonderzoeken. De hoeveelheid bloed die nodig is voor het buffy coat-monster is ongeveer 2-3 theelepels. De proefpersoon heeft het recht om zijn of haar toestemming voor deze test nu of op elk moment in te trekken en dit heeft geen invloed op zijn of haar vermogen om deel te nemen aan het onderzoek. Het monster wordt bewaard in een vriezer van min 80 voor een periode van, maar niet beperkt tot, 5 jaar. We zullen dit monster voor geen enkel ander doel gebruiken zonder de specifieke toestemming van de proefpersoon.

Genetische analyse zal worden uitgevoerd door ervaren laboratoriumtechnici onder supervisie van Dr. Joachim Hallmayer. Bloed voor genotypering (ongeveer 6 cc) zal worden afgenomen op het moment van geschiktheidsscreening, na geïnformeerde toestemming. Genotype-resultaten worden niet vrijgegeven aan deelnemers. Bloedmonsters zullen worden gelabeld met een unieke persoonsidentificatie die alleen bekend is bij het onderzoekspersoneel van de PI. Genotypering voor APOE zal de primaire genetische analyse zijn en zal worden uitgevoerd volgens het restrictie-isotyperingsprotocol van Hixson en Vernier. Twee waarnemers die blind zijn voor de klinische status van de individuen, zullen de genotypen toewijzen.

Structurele en functionele MRI: scans worden gemaakt op een 3.0T GE-magneet bij baseline en na 12 weken follow-up in het Stanford Center for Cognitive and Neurobiological Imaging (CNI). Zowel structurele als functionele beeldvorming van de hersenen zal worden uitgevoerd en de totale scantijd zal 1 uur zijn. Alle scans worden onderzocht door een neuroradioloog om de aanwezigheid van onverwachte structurele laesies op te sporen, waaronder tumoren, infarcten en andere afwijkingen of tekenen van vasculair letsel. Gegevens van proefpersonen met afwijkingen worden uitgesloten van verdere analyse en er wordt contact met hen opgenomen en ze worden doorverwezen voor een klinische scan. We verwachten dat minder dan 10% van de scans op deze basis wordt uitgesloten.

Cognitieve tests: Cognitieve tests zullen worden uitgevoerd op alle proefpersonen bij baseline en bij follow-up na 12 weken. De batterij bevat maatregelen waarvan we verwachten dat ze gevoelig zijn voor subtiele veranderingen in de cognitieve functie, evenals instrumenten die waarde lijken te hebben bij het prospectief identificeren van personen die risico lopen op cognitieve achteruitgang en/of dementie. In het bijzonder zullen metingen van werkgeheugen, geheugenherinnering, verbale vloeiendheid, executieve functie en motorische functie worden gebruikt om vroege functionele cognitieve veranderingen te detecteren die vaak worden gezien bij MCI.

De volgende testreeks zal ongeveer 90 minuten in beslag nemen (zowel bij baseline als bij follow-up na 12 weken) en zal 's middags worden afgenomen om dagelijkse effecten te voorkomen: Auditieve medeklinkertrigrammen; Benton Visual Retention Test 5th Edition, Boston Naming Test, Buschke-Fuld Selective Reminding Test, Delis Kaplan Executive Function System (DKEFS), Color-Word subtest, DKEFS Tower Test, DKEFS Trail Making Test, DKEFS Verbal Fluency subtest, Purdue Pegboard, Rey -Osterrieth Complex Figure Test, Taylor Complex Figure Task, Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence en de Wechsler Adult Intelligence Scale-3rd Edition.

Dubbelblinde interventie: na voltooiing van de basislijnbeoordelingen worden vrijwilligers willekeurig toegewezen aan een van de twee interventies van 12 weken; dubbelblinde placebo-injectie of liraglutide gedurende 12 weken. De proefpersonen zullen beginnen met een subcutane ochtenddosis van 0,6 mg, en dit zal getitreerd worden tot 1,2 mg na één week, en vervolgens getitreerd tot 1,8 mg na één week en ze zullen deze dosis blijven gebruiken voor de duur van het onderzoek (zie Tabel 4). 1). De proefpersonen zullen grondig worden geïnstrueerd over het zelf toedienen van de subcutane injectie.

Elke proefpersoon die vanwege bijwerkingen de hoogste dosis, 1,8 mg, niet kan verdragen, mag terugkeren naar de 1,2 mg voor de duur van het onderzoek. Dit doseringsschema is gebaseerd op bewijs dat is aangetoond dat zelfs de laagste dosis de glykemische controle verbetert bij patiënten met diabetes type 2, terwijl de hogere hoeveelheden zijn gebruikt in onderzoeken waarin schattingen zijn gemaakt van zowel de insulinesecretie als de insulinegevoeligheid.

De proefpersonen zullen gedurende de eerste maand wekelijks telefonisch contact hebben met de coördinator van het klinisch onderzoek, en daarna om de twee weken gedurende de rest van de interventie. Deze oproepen omvatten een beoordeling van bijwerkingen. Deze beoordeling zal worden verstrekt aan de onderzoeker en endocrinoloog van het onderzoek, dr. Sun Kim, om de dosis voor de patiënt te bepalen. Dosisveranderingen zullen we binnen 48 uur met patiënten opvolgen om deze veranderingen met hen te bespreken. Dr. Kim zal de patiënt ontmoeten als aanvullende follow-up van de dosering nodig is.

Na 12 weken behandeling worden alle baseline-evaluaties herhaald.

Iedereen die uit het onderzoek is gevallen, wordt niet vervangen. Alle proefpersonen worden gedeblindeerd na voltooiing van de behandeling of uitval van het onderzoek. Open-labelbehandeling wordt niet aangeboden.