Wpływ liraglutydu na strukturę i funkcję hipokampa u starzejących się dorosłych ze stanem przedcukrzycowym (LGT)

Dane z tego badania zostaną wykorzystane do pomiaru zmian w morfologii hipokampa, zmian funkcjonalnych w hipokampie podczas sparowanego zadania pamięci asocjacyjnej, funkcjonalnej łączności podczas odpoczynku i wydajności neuropsychologicznej w zadaniach poznawczych, w których pośredniczy hipokamp, ​​po podwójnie ślepej próbie leczenia liraglutydem i placebo .

Hipoteza pierwotna: Pacjenci otrzymujący liraglutyd wykażą znaczące różnice w morfologii hipokampa, funkcjonalnej aktywacji i łączności oraz sprawności neuropsychologicznej w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

Cel eksploracyjny: Zbadanie potencjalnych interakcji między modyfikowalnymi (IR/stan przedcukrzycowy) i niemodyfikowalnymi (FamHxAD, APOE 4) czynnikami ryzyka w odniesieniu do zmian morfologicznych, czynnościowych i neuropsychologicznych podczas leczenia liraglutydem metodą podwójnie ślepej próby.

Procedury Studiów

Badanie zostanie wyjaśnione uczestnikowi i uzyskana zostanie świadoma zgoda. Uczestnik zostanie również zapytany, czy wyraża zgodę na nagrywanie wideo podczas badania, a jeśli wyrazi zgodę, część jego udziału w badaniu może zostać nagrana na wideo w celu szkolenia personelu. Uczestnicy będą kontynuować wszelkie obecne leki psychiatryczne lub psychoterapię w czasie trwania badania (np. nie zostaną wprowadzone żadne zmiany w obecnie przyjmowanych zabiegach). Ocena psychiatryczna - będzie się składać z Mini Międzynarodowego Wywiadu Neuropsychiatrycznego (MINI), 17-itemowej Skali Oceny Depresji Hamiltona (HDRS-17) oraz Mini Badania Stanu Psychicznego (MMSE). Wywiad MINI trwa około 20-30 minut w zależności od indywidualnej prezentacji i zawiera pytania przesiewowe i pomijające, które pozwalają na szybką ocenę historii psychiatrycznej, obecnej lub w remisji, w celu wykluczenia psychiatrycznych wykluczeń.

HDRS-17 zostanie użyty do wykluczenia aktualnej depresji, charakteryzującej się wynikiem > 8. Podawanie HDRS będzie powtarzane podczas i na końcu leczenia metodą podwójnie ślepej próby. MMSE, krótka miara funkcjonowania poznawczego, która ocenia arytmetykę, pamięć i orientację, pozwoli wykryć obecne upośledzenie funkcji poznawczych.

Badanie fizykalne i monitorowanie:

Na początku i na końcu leczenia zostanie przeprowadzone ogólne badanie fizykalne. Oznaki życiowe (np. ciśnienie krwi, tętno, temperatura, masa ciała) będą oceniane podczas każdej osobistej wizyty studyjnej. Indywidualny dzienny wydatek energetyczny (w kilokaloriach) zostanie oceniony za pomocą kwestionariuszy samoopisowych (skala 7-dniowej aktywności fizycznej Stanforda i kwestionariusz częstotliwości spożywania posiłków).

Ponadto uczestnicy wypełnią Indeks Jakości Snu Pittsburgha, Kwestionariusz Funkcji Pamięci (w celu oceny subiektywnych dolegliwości poznawczych), wizytę wyjściową i końcową, a także zdadzą raport na temat częstotliwości używania alkoholu lub nikotyny.

Wszystkie te informacje zostaną wykorzystane do dostosowania różnic w zmiennych eksperymentalnych między dwiema grupami eksperymentalnymi, zarówno na początku leczenia, jak iw trakcie leczenia metodą podwójnie ślepej próby.

Doustny test tolerancji glukozy (OGTT): Po całonocnym poście, osobnikom zostanie poddana doustna prowokacja glukozą, w której stężenia glukozy w osoczu będą mierzone na linii podstawowej, T30 min, T60 min, T90 min i T120 min po doustnym obciążeniu 75 g glukozy. Osoby z glukozą na czczo 100-125 mg/dl i/lub 2-godzinną glikemią 140-199 mg/dl i poniżej 200 mg/dl będą kwalifikować się do włączenia do badania. OGTT zostanie powtórzony na koniec badania.

Wymazy z kortyzolu w jamie ustnej: Uczestnicy zostaną poproszeni o przyjmowanie doustnych miar kortyzolu przez 3 dni po przebudzeniu, 30 minut po przebudzeniu i o 21:00. Środki te zostaną podjęte na etapie wyjściowym i końcowym.

Genotypowanie w kierunku APOE:

Jeśli pacjent wyrazi zgodę na pobranie próbki kożuszka, zostanie to zrobione podczas pobierania krwi do badań przesiewowych krwi. Ilość krwi potrzebna do pobrania próbki kożuszka to około 2-3 łyżeczki. Osoba badana będzie miała prawo do wycofania zgody na to badanie teraz lub w dowolnym momencie i nie wpłynie to na jej zdolność do udziału w badaniu naukowym. Próbka będzie przechowywana w zamrażarce o temperaturze minus 80 stopni przez okres, ale nie tylko, 5 lat. Nie użyjemy tej próbki do żadnych innych celów bez wyraźnej zgody podmiotu.

Analizę genetyczną przeprowadzą doświadczeni technicy laboratoryjni pod okiem dr Joachima Hallmayera. Krew do genotypowania (około 6 cm3) zostanie pobrana w czasie badania kwalifikacyjnego, po uzyskaniu świadomej zgody. Wyniki genotypu nie zostaną udostępnione uczestnikom. Próbki krwi zostaną oznaczone unikalnym identyfikatorem podmiotu znanym tylko personelowi badawczemu PI. Genotypowanie w kierunku APOE będzie podstawową analizą genetyczną i zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem izotypowania restrykcyjnego Hixsona i Verniera. Dwóch obserwatorów nie znających stanu klinicznego osobników przeprowadzi przypisanie genotypów.

Strukturalny i funkcjonalny rezonans magnetyczny: Skany zostaną wykonane przy użyciu magnesu 3,0 T GE na początku badania i po 12 tygodniach obserwacji w Stanford Center for Cognitive and Neurobiological Imaging (CNI). Przeprowadzone zostanie zarówno strukturalne, jak i funkcjonalne obrazowanie mózgu, a całkowity czas skanowania wyniesie 1 godzinę. Wszystkie skany zostaną zbadane przez neuroradiologa w celu wykrycia obecności nieprzewidzianych zmian strukturalnych, w tym guzów, zawałów i innych nieprawidłowości lub oznak uszkodzenia naczyń. Dane od osób z nieprawidłowościami zostaną wykluczone z dalszej analizy i zostaną z nimi skontaktowani i skierowani na skan kliniczny. Oczekujemy, że mniej niż 10% skanów zostanie wykluczonych na tej podstawie.

Testy funkcji poznawczych: Testy funkcji poznawczych zostaną przeprowadzone u wszystkich pacjentów na początku badania i podczas 12-tygodniowej obserwacji. Bateria obejmuje środki, które, jak się spodziewamy, będą czułe na subtelne zmiany funkcji poznawczych, a także instrumenty, które wydają się mieć wartość w prospektywnej identyfikacji osób zagrożonych pogorszeniem funkcji poznawczych i/lub demencją. W szczególności pomiary pamięci roboczej, przypominania pamięci, fluencji werbalnej, funkcji wykonawczych i funkcji motorycznych zostaną wykorzystane do wykrycia wczesnych czynnościowych zmian poznawczych powszechnie obserwowanych w MCI.

Wykonanie następującej baterii testów zajmie około 90 minut (zarówno na początku badania, jak i po 12 tygodniach) i zostanie przeprowadzone po południu, aby uniknąć efektów dziennych: Trygramy spółgłosek słuchowych; Benton Visual Retention Test 5th Edition, Boston Naming Test, Buschke-Fuld Selective Reminding Test, Delis Kaplan Executive Function System (DKEFS), podtest Color-Word, DKEFS Tower Test, DKEFS Trail Making Test, podtest Fluency słownej DKEFS, Purdue Pegboard, Rey -Test złożonych postaci Osterrietha, zadanie złożonej figury Taylora, skrócona skala inteligencji Wechslera oraz skala inteligencji Wechslera dla dorosłych — wydanie 3.

Podwójnie ślepa interwencja: Po zakończeniu oceny wyjściowej ochotnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch 12-tygodniowych interwencji; podwójnie ślepe wstrzyknięcie placebo lub liraglutyd przez 12 tygodni. Pacjenci rozpoczną poranną dawkę podskórną 0,6 mg, która po tygodniu zostanie zwiększona do 1,2 mg, a następnie do 1,8 mg po tygodniu i pozostaną na tej dawce przez cały czas trwania badania (patrz Tabela 1). Pacjenci zostaną dokładnie poinstruowani, jak samodzielnie wykonać wstrzyknięcie podskórne.

Każdy pacjent, który nie toleruje najwyższej dawki 1,8 mg z powodu działań niepożądanych, będzie mógł powrócić do dawki 1,2 mg na czas trwania badania. Ten schemat dawkowania opiera się na dowodach, że wykazano, że nawet najniższa dawka poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2, podczas gdy większe dawki stosowano w badaniach, w których oszacowano zarówno wydzielanie insuliny, jak i wrażliwość na insulinę.

Pacjenci będą mieli cotygodniowe wizyty telefoniczne z koordynatorem badań klinicznych przez pierwszy miesiąc, a następnie co dwa tygodnie przez pozostałą część interwencji. Wezwania te będą obejmować ocenę zdarzeń niepożądanych. Ocena ta zostanie przedstawiona badaczowi badania i endokrynologowi, dr Sun Kim, w celu określenia dawki dla pacjenta. W ciągu 48 godzin będziemy monitorować zmiany dawki u pacjentów, aby omówić z nimi te zmiany. Dr Kim spotka się z pacjentem, jeśli będzie wymagana dodatkowa kontrola dawkowania.

Po 12 tygodniach leczenia wszystkie podstawowe oceny zostaną powtórzone.

Nikt, kto usunie się z badania, nie zostanie zastąpiony. Wszyscy uczestnicy zostaną odblokowani po zakończeniu leczenia lub wycofaniu się z badania. Leczenie otwarte nie będzie oferowane.