Auswirkungen von Liraglutid auf die Struktur und Funktion des Hippocampus bei alternden Erwachsenen mit Prädiabetes (LGT)

Daten aus dieser Studie werden verwendet, um Veränderungen in der Hippocampus-Morphologie, funktionelle Veränderungen im Hippocampus während einer gepaarten assoziativen Gedächtnisaufgabe, funktionelle Konnektivität in Ruhe und neuropsychologische Leistung bei hippocampus-vermittelten kognitiven Aufgaben nach Doppelblindbehandlung mit Liraglutid und Placebo zu messen .

Haupthypothese: Probanden, die Liraglutid erhalten, zeigen im Vergleich zu Probanden, die Placebo erhalten, signifikante Unterschiede in der Morphologie des Hippocampus, der funktionellen Aktivierung und Konnektivität sowie der neuropsychologischen Leistung.

Forschungsziel: Test auf mögliche Wechselwirkungen zwischen modifizierbaren (IR/Prädiabetes) und nicht modifizierbaren (FamHxAD, APOE 4) Risikofaktoren in Bezug auf morphologische, funktionelle und neuropathologische Veränderungen während einer doppelblinden Behandlung mit Liraglutid.

Studienverfahren

Die Studie wird dem Teilnehmer erklärt und die Einverständniserklärung eingeholt. Die Teilnehmer werden auch gefragt, ob sie einer Videoaufzeichnung während der Studie zustimmen oder nicht, und wenn sie dies tun, können Teile ihrer Studienteilnahme zu Schulungszwecken des Personals auf Video aufgezeichnet werden. Die Teilnehmer werden ihre aktuellen psychiatrischen Medikamente oder Psychotherapien während der Dauer der Studie fortsetzen (z. Es werden keine Änderungen an derzeit erhaltenen Behandlungen vorgenommen). Psychiatrische Beurteilung - Diese besteht aus dem Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI), der 17-Punkte Hamilton Depression Rating Scale (HDRS-17) und der Mini Mental Status Examination (MMSE). Das MINI-Interview dauert je nach individueller Präsentation etwa 20-30 Minuten und enthält Screening- und Skip-out-Fragen, die eine schnelle Beurteilung der psychiatrischen Vorgeschichte, aktuell oder in Remission, ermöglichen, um ein Screen-out für psychiatrische Ausschlüsse sicherzustellen.

Der HDRS-17 wird zum Screening einer aktuellen Depression verwendet, die durch einen Score von > 8 gekennzeichnet ist. Die Verabreichung des HDRS wird während und am Ende der doppelblinden Behandlung wiederholt. Der MMSE, ein kurzes Maß der kognitiven Funktion, das Arithmetik, Gedächtnis und Orientierung bewertet, wird aktuelle kognitive Beeinträchtigungen herausfiltern.

Körperliche Untersuchung und Überwachung:

Zu Beginn und am Ende der Behandlung wird eine allgemeine körperliche Untersuchung durchgeführt. Vitalfunktionen (z. Blutdruck, Puls, Temperatur, Körpergewicht) werden bei jedem persönlichen Studienbesuch beurteilt. Der individuelle Energieverbrauch (in Kilokalorien) pro Tag wird anhand von Selbstberichtsfragebögen (Stanford 7-Day Physical Activity Recall Scale und dem Food Frequency Questionnaire) bewertet.

Darüber hinaus füllen die Probanden den Pittsburgh Sleep Quality Index, den Memory Function Questionnaire (zur Beurteilung subjektiver kognitiver Beschwerden), die Baseline und den Abschlussbesuch aus und berichten über die Häufigkeit von Alkohol- oder Nikotinkonsum.

Alle diese Informationen werden verwendet, um Unterschiede in den experimentellen Variablen zwischen den beiden experimentellen Gruppen sowohl zu Studienbeginn als auch im Verlauf der doppelblinden Behandlung auszugleichen.

Oraler Glukosetoleranztest (OGTT): Nach einem Fasten über Nacht erhalten die Probanden eine orale Glukosebelastung, bei der die Plasmaglukosekonzentrationen zu Beginn, T30min, T60min, T90min und T120min nach einer oralen Glukosebelastung von 75 g gemessen werden. Personen mit einem Nüchternglukosewert von 100-125 mg/dl und/oder einem 2-Stunden-Glukosewert von 140-199 mg/dL und weniger als 200 mg/dL kommen für die Studienteilnahme in Frage. OGTT wird am Ende der Studie wiederholt.

Orale Cortisol-Abstriche: Die Teilnehmer werden gebeten, 3 Tage lang beim Aufwachen, 30 Minuten nach dem Aufwachen und um 21 Uhr orale Cortisol-Maßnahmen durchzuführen. Diese Maßnahmen werden zu Studienbeginn und bei der abschließenden Nachsorge ergriffen.

Genotypisierung für APOE:

Wenn die Testperson der Entnahme einer Buffy-Coat-Probe zustimmt, erfolgt dies während der Blutentnahme für die Blutscreening-Tests. Die für die Buffy-Coat-Probe erforderliche Blutmenge beträgt etwa 2-3 Teelöffel. Der Proband hat das Recht, seine Zustimmung zu diesem Test jetzt oder jederzeit zu widerrufen, und dies hat keinen Einfluss auf seine Fähigkeit, an der Forschungsstudie teilzunehmen. Die Probe wird in einem Minus 80-Gefrierschrank so lange gelagert, aber nicht beschränkt auf 5 Jahre. Wir werden diese Probe ohne die ausdrückliche Genehmigung des Subjekts nicht für andere Zwecke verwenden.

Die genetische Analyse wird von erfahrenen Laboranten unter der Leitung von Dr. Joachim Hallmayer durchgeführt. Blut für die Genotypisierung (ca. 6 ml) wird zum Zeitpunkt der Eignungsprüfung nach Einverständniserklärung entnommen. Genotyp-Ergebnisse werden den Teilnehmern nicht mitgeteilt. Blutproben werden mit einer eindeutigen Probandenkennung gekennzeichnet, die nur dem Forschungspersonal des PI bekannt ist. Die Genotypisierung für APOE wird die primäre genetische Analyse sein und gemäß dem Restriktions-Isotypisierungsprotokoll von Hixson und Vernier durchgeführt werden. Zwei Beobachter, die für den klinischen Status der Individuen blind sind, werden die Zuordnung der Genotypen durchführen.

Strukturelle und funktionelle MRT: Scans werden auf einem 3,0-T-GE-Magneten zu Studienbeginn und nach 12-wöchiger Nachsorge im Stanford Center for Cognitive and Neurobiological Imaging (CNI) aufgenommen. Es werden sowohl strukturelle als auch funktionelle Bildgebung des Gehirns durchgeführt, und die Gesamtscanzeit beträgt 1 Stunde. Alle Scans werden von einem Neuroradiologen untersucht, um das Vorhandensein von unerwarteten strukturellen Läsionen, einschließlich Tumoren, Infarkten und anderen Anomalien oder Anzeichen von Gefäßverletzungen, zu erkennen. Daten von Personen mit Anomalien werden von der weiteren Analyse ausgeschlossen und sie werden kontaktiert und für einen klinischen Scan überwiesen. Wir gehen davon aus, dass weniger als 10 % der Scans auf dieser Grundlage ausgeschlossen werden.

Kognitive Tests: Kognitive Tests werden bei allen Probanden zu Studienbeginn und bei der 12-wöchigen Nachuntersuchung durchgeführt. Die Batterie umfasst Maßnahmen, von denen wir erwarten, dass sie auf subtile Veränderungen der kognitiven Funktion empfindlich reagieren, sowie Instrumente, die bei der prospektiven Identifizierung von Personen mit einem Risiko für kognitiven Verfall und/oder Demenz wertvoll zu sein scheinen. Insbesondere werden Messungen des Arbeitsgedächtnisses, des Erinnerungsvermögens, der verbalen Geläufigkeit, der exekutiven Funktion und der motorischen Funktion verwendet, um frühfunktionelle kognitive Veränderungen zu erkennen, die häufig bei MCI auftreten.

Die folgende Reihe von Tests dauert ungefähr 90 Minuten (sowohl zu Beginn als auch nach 12 Wochen) und wird am Nachmittag durchgeführt, um Tageseffekte zu vermeiden: Hörkonsonanten-Trigramme; Benton Visual Retention Test 5th Edition, Boston Naming Test, Buschke-Fuld Selective Reminding Test, Delis Kaplan Executive Function System (DKEFS), Color-Word Subtest, DKEFS Tower Test, DKEFS Trail Making Test, DKEFS Subtest Verbal Fluency, Purdue Pegboard, Rey -Osterrieth Complex Figure Test, Taylor Complex Figure Task, Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence und die Wechsler Adult Intelligence Scale-3rd Edition.

Doppelblinde Intervention: Nach Abschluss der Baseline-Bewertungen werden die Freiwilligen nach dem Zufallsprinzip einer von zwei 12-wöchigen Interventionen zugeteilt; doppelblinde Placebo-Injektion oder Liraglutid für 12 Wochen. Die Probanden werden mit einer subkutanen morgendlichen Dosis von 0,6 mg begonnen, und diese wird nach einer Woche auf 1,2 mg titriert und dann nach einer Woche auf 1,8 mg titriert, und sie werden diese Dosis für die Dauer der Studie beibehalten (siehe Tabelle 1). Die Probanden werden gründlich in die Selbstverabreichung der subkutanen Injektion eingewiesen.

Jeder Proband, der die höchste Dosis von 1,8 mg aufgrund von Nebenwirkungen nicht vertragen kann, darf für die Dauer der Studie zu 1,2 mg zurückkehren. Dieses Dosierungsschema basiert auf Nachweisen, dass selbst die niedrigste Dosis nachweislich die glykämische Kontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verbessert, während die höheren Mengen in Studien verwendet wurden, in denen sowohl die Insulinsekretion als auch die Insulinsensitivität geschätzt wurden.

Die Probanden haben während des ersten Monats wöchentliche Telefonbesuche mit dem Koordinator für klinische Forschung und dann alle zwei Wochen für den Rest der Intervention. Diese Anrufe umfassen eine Bewertung unerwünschter Ereignisse. Diese Bewertung wird dem Prüfarzt und Endokrinologen der Studie, Dr. Sun Kim, zur Verfügung gestellt, um die Patientendosis zu bestimmen. Wir werden Dosisänderungen mit den Patienten innerhalb von 48 Stunden nachverfolgen, um diese Änderungen mit ihnen zu besprechen. Dr. Kim wird sich mit dem Patienten treffen, wenn eine zusätzliche Nachverfolgung der Dosierung erforderlich ist.

Nach 12 Behandlungswochen werden alle Ausgangsuntersuchungen wiederholt.

Wer aus der Studie ausscheidet, wird nicht ersetzt. Alle Probanden werden nach Abschluss der Behandlung oder Abbruch der Studie entblindet. Eine Open-Label-Behandlung wird nicht angeboten.