Účinky liraglutidu na strukturu a funkci hipokampu u stárnoucích dospělých s prediabetem (LGT)

Údaje z této studie budou použity k měření změn v morfologii hipokampu, funkčních změn v hipokampu během úkolu párové asociativní paměti, funkční konektivity během odpočinku a neuropsychologického výkonu při kognitivních úkolech zprostředkovaných hipokampou po dvojitě zaslepené léčbě liraglutidem a placebem. .

Primární hypotéza: Subjekty užívající liraglutid budou vykazovat významné rozdíly v hipokampální morfologii, funkční aktivaci a konektivitě a neuropsychologické výkonnosti ve srovnání s jedinci, kteří dostávali placebo.

Explorační cíl: Testovat potenciální interakce mezi modifikovatelnými (IR/prediabetes) a nemodifikovatelnými (FamHxAD, APOE 4) rizikovými faktory s ohledem na morfologické, funkční a neuropsychologické změny během dvojitě zaslepené léčby liraglutidem.

Studijní postupy

Studie bude účastníkovi vysvětlena a bude získán informovaný souhlas. Účastník bude také dotázán, zda souhlasí s natáčením během studie nebo ne, a pokud ano, mohou být části jeho účasti ve studii nahrávány pro účely školení personálu. Účastníci budou během trvání studie pokračovat v jakékoli současné psychiatrické léčbě nebo psychoterapii (např. nebudou provedeny žádné změny aktuálně užívané léčby). Psychiatrické hodnocení – bude sestávat z Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI), 17-ti položkové Hamiltonovy škály pro hodnocení deprese (HDRS-17) a Mini Mental Status Examination (MMSE). MINI rozhovor trvá přibližně 20-30 minut v závislosti na individuální prezentaci a obsahuje screeningové a vynechané otázky, které umožňují rychlé posouzení psychiatrické anamnézy, aktuální nebo v remisi, aby se zajistil screen-out pro psychiatrické vyloučení.

HDRS-17 bude použit k vyřazení současné deprese, která je charakterizována skóre > 8. Podání HDRS se bude opakovat během a na konci dvojitě zaslepené léčby. MMSE, krátké měřítko kognitivního fungování, které hodnotí aritmetiku, paměť a orientaci, vyloučí aktuální kognitivní poruchy.

Fyzikální vyšetření a sledování:

Obecné fyzikální vyšetření bude provedeno na začátku a na konci léčby. Vitální funkce (např. krevní tlak, puls, teplota, tělesná hmotnost) budou hodnoceny při každé osobní studijní návštěvě. Individuální energetický výdej (v kilokaloriích) za den bude posuzován pomocí dotazníků s vlastní zprávou (Stanford 7-Day Physical Activity Recall Scale and the Food Frequency Questionnaire).

Kromě toho subjekty vyplní Pittsburghský index kvality spánku, dotazník Memory Function Questionnaire (k posouzení subjektivních kognitivních potíží) výchozí a závěrečnou návštěvu a také zprávu o frekvenci jakéhokoli užívání alkoholu nebo nikotinu.

Všechny tyto informace budou použity k úpravě rozdílů v experimentálních proměnných mezi dvěma experimentálními skupinami jak na začátku, tak v průběhu dvojitě zaslepené léčby.

Orální test glukózové tolerance (OGTT): Po celonočním hladovění bude subjektům podána orální glukóza, přičemž koncentrace glukózy v plazmě budou měřeny na začátku, T30min, T60min, T90min a T120min po 75g orální zátěži glukózou. Jedinci s glukózou nalačno 100-125 mg/dl a/nebo 2-hodinovou glukózou 140-199 mg/dl a méně než 200 mg/dl budou způsobilí pro zařazení do studie. OGTT se bude opakovat na konci studie.

Výtěry s orálním kortizolem: Účastníci budou požádáni, aby provedli měření orálního kortizolu po dobu 3 dnů při probuzení, 30 minut po probuzení a ve 21 hodin. Tato opatření budou přijata ve výchozím stavu a při závěrečném sledování.

Genotypizace pro APOE:

Pokud subjekt souhlasí s odběrem vzorku buffy coat, bude tak učiněno při odběru krve pro krevní screeningové testy. Množství krve potřebné pro vzorek buffy coat je přibližně 2-3 čajové lžičky. Subjekt bude mít právo odvolat souhlas s tímto testem nyní nebo kdykoli, a to neovlivní jeho schopnost účastnit se výzkumné studie. Vzorek bude uložen v mrazáku minus 80 po dobu 5 let, nikoli však výhradně. Tento vzorek nepoužijeme k žádnému jinému účelu bez výslovného svolení subjektu.

Genetickou analýzu provedou zkušení laboratorní technici pod dohledem Dr. Joachima Hallmayera. Krev pro genotypizaci (přibližně 6 ccs) bude odebrána v době screeningu způsobilosti, po informovaném souhlasu. Výsledky genotypu nebudou účastníkům poskytnuty. Vzorky krve budou označeny jedinečným identifikátorem subjektu, který zná pouze výzkumný personál PI. Genotypizace pro APOE bude primární genetickou analýzou a bude prováděna podle protokolu restrikčních izotypů Hixsona a Verniera. Přiřazení genotypů provedou dva pozorovatelé slepí ke klinickému stavu jedinců.

Strukturální a funkční MRI: Snímky budou pořízeny na 3,0T GE magnetu na začátku a po 12týdenním sledování ve Stanfordském centru pro kognitivní a neurobiologické zobrazování (CNI). Bude provedeno strukturální i funkční zobrazování mozku a celková doba skenování bude 1 hodina. Všechny snímky budou vyšetřeny neuroradiologem, aby se zjistila přítomnost neočekávaných strukturálních lézí, včetně nádorů, infarktů a dalších abnormalit nebo známek cévního poranění. Údaje od subjektů s abnormalitami budou z další analýzy vyloučeny a budou kontaktováni a odesláni ke klinickému vyšetření. Očekáváme, že na tomto základě bude vyloučeno méně než 10 % skenů.

Kognitivní testování: Kognitivní testování bude provedeno u všech subjektů na začátku a po 12 týdnech sledování. Baterie obsahuje opatření, u kterých očekáváme, že budou citlivá na jemné změny kognitivních funkcí, a také nástroje, které se zdají být cenné při prospektivní identifikaci jedinců s rizikem kognitivního poklesu a/nebo demence. Konkrétně měření pracovní paměti, vybavování paměti, verbální plynulosti, exekutivních funkcí a motorických funkcí budou použity k detekci časných funkčních kognitivních změn běžně pozorovaných u MCI.

Dokončení následující baterie testů zabere přibližně 90 minut (jak na začátku, tak na 12týdenní sledování) a bude provedena během odpoledne, aby se zabránilo denním účinkům: Trigramy sluchových souhlásek; Benton Visual Retention Test 5th Edition, Boston Naming Test, Buschke-Fuld Selective Reminding Test, Delis Kaplan Executive Function System (DKEFS), Color-Word subtest, DKEFS Tower Test, DKEFS Trail Making Test, DKEFS Verbal Fluency subtest, Purdue Pegboard, Rey -Osterriethův komplexní test figury, Taylorova komplexní figurová úloha, Wechslerova zkrácená škála inteligence a Wechslerova škála inteligence dospělých-3. vydání.

Dvojitě zaslepená intervence: Po dokončení základního hodnocení budou dobrovolníci náhodně rozděleni do jedné ze dvou 12týdenních intervencí; dvojitě zaslepená injekce placeba nebo liraglutidu po dobu 12 týdnů. Jedinci budou zahajováni subkutánní ranní dávkou 0,6 mg, která bude titrována na 1,2 mg po jednom týdnu a poté titrována na 1,8 mg po jednom týdnu a na této dávce zůstanou po dobu trvání studie (viz tabulka 1). Subjekty budou důkladně poučeny o tom, jak si subkutánní injekci aplikovat sami.

Jakýkoli subjekt, který nemůže tolerovat nejvyšší dávku, 1,8 mg kvůli vedlejším účinkům, se bude moci vrátit k 1,2 mg po dobu trvání studie. Toto dávkovací schéma je založeno na důkazech, že i nejnižší dávka prokázala zlepšení glykemické kontroly u pacientů s diabetem 2. typu, zatímco vyšší množství byla použita ve studiích, ve kterých byly provedeny odhady jak sekrece inzulínu, tak citlivosti na inzulín.

Subjekty budou mít týdenní telefonické návštěvy s koordinátorem klinického výzkumu během prvního měsíce a poté každé dva týdny po zbytek intervence. Tyto výzvy budou zahrnovat posouzení nežádoucích účinků. Toto hodnocení bude poskytnuto vyšetřovateli studie a endokrinologovi, Dr. Sun Kim, za účelem stanovení dávky pro pacienta. Změny dávek budeme s pacienty sledovat do 48 hodin, abychom s nimi tyto změny prodiskutovali. Dr. Kim se s pacientem setká, pokud bude nutné další sledování dávkování.

Po 12 týdnech léčby se všechna základní hodnocení zopakují.

Každý, kdo vypadne ze studie, nebude nahrazen. Všichni jedinci budou po dokončení léčby nebo vyřazení ze studie odslepeni. Otevřená léčba nebude nabízena.