Влияние лираглутида на структуру и функцию гиппокампа у пожилых людей с преддиабетом (LGT)

Данные этого исследования будут использоваться для измерения изменений в морфологии гиппокампа, функциональных изменений в гиппокампе во время парного задания на ассоциативную память, функциональной связи во время отдыха и нейропсихологических показателей при выполнении гиппокамп-опосредованных когнитивных заданий после двойного слепого лечения лираглутидом и плацебо. .

Основная гипотеза: у субъектов, получающих лираглутид, будут проявляться значительные различия в морфологии гиппокампа, функциональной активации и связи, а также нейропсихологических характеристиках по сравнению с субъектами, получающими плацебо.

Исследовательская цель: проверить потенциальное взаимодействие между модифицируемыми (ИР/преддиабет) и немодифицируемыми (FamHxAD, APOE 4) факторами риска в отношении морфологических, функциональных и нейропсихологических изменений во время двойного слепого лечения лираглутидом.

Процедуры исследования

Исследование будет объяснено участнику и получено информированное согласие. Участников также спросят, согласны ли они на видеосъемку во время исследования, и если да, то некоторые части их участия в исследовании могут быть записаны на видео в целях обучения персонала. Участники будут продолжать принимать любые текущие психиатрические препараты или психотерапию в течение всего периода исследования (например, никакие изменения не будут внесены в текущее лечение). Психиатрическая оценка. Она будет состоять из мини-международного нейропсихиатрического интервью (MINI), рейтинговой шкалы депрессии Гамильтона из 17 пунктов (HDRS-17) и мини-теста психического статуса (MMSE). МИНИ-интервью занимает примерно 20-30 минут в зависимости от индивидуальной картины и содержит вопросы для скрининга и пропуска, которые позволяют быстро оценить психиатрический анамнез, текущий или находящийся в стадии ремиссии, чтобы исключить психиатрические исключения.

HDRS-17 будет использоваться для скрининга текущей депрессии, характеризующейся оценкой> 8. Введение HDRS будет повторяться во время и в конце двойного слепого лечения. MMSE, краткий показатель когнитивного функционирования, который оценивает арифметику, память и ориентацию, позволяет выявить текущие когнитивные нарушения.

Физикальное обследование и мониторинг:

Общий медицинский осмотр будет проводиться в начале и в конце лечения. Жизненно важные признаки (например, кровяное давление, пульс, температура, масса тела) будут оцениваться при каждом личном визите в рамках исследования. Индивидуальные затраты энергии (в килокалориях) в день будут оцениваться с использованием вопросников для самоотчетов (Стэнфордская 7-дневная шкала памяти о физической активности и опросник частоты приема пищи).

Кроме того, испытуемые заполнили Питтсбургский индекс качества сна, опросник функции памяти (для оценки субъективных когнитивных жалоб), исходный и последний посещения, а также сообщили о частоте употребления алкоголя или никотина.

Вся эта информация будет использоваться для корректировки различий в экспериментальных переменных между двумя экспериментальными группами как на исходном уровне, так и в ходе двойного слепого лечения.

Пероральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT): после ночного голодания испытуемым будет предложено пероральное испытание глюкозой, при котором концентрации глюкозы в плазме будут измеряться на исходном уровне, через Т30, Т60, Т90 и Т120 после пероральной нагрузки 75 г глюкозы. Лица с уровнем глюкозы натощак 100–125 мг/дл и/или 2-часовым уровнем глюкозы 140–199 мг/дл и менее 200 мг/дл будут иметь право на участие в исследовании. ОГТТ будет повторен в конце исследования.

Оральные мазки кортизола: участников попросят измерять уровень кортизола перорально в течение 3 дней при пробуждении, через 30 минут после пробуждения и в 9 часов вечера. Эти меры будут приняты на исходном уровне и в заключительном периоде наблюдения.

Генотипирование АРОЕ:

Если субъект дает согласие на сбор образца лейкоцитарной пленки, это будет сделано во время сбора крови для скрининговых анализов крови. Количество крови, необходимое для пробы лейкоцитарной пленки, составляет примерно 2-3 чайные ложки. Субъект будет иметь право отозвать согласие на этот тест сейчас или в любое время, и это не повлияет на его или ее способность участвовать в исследовании. Образец будет храниться в морозильной камере при температуре минус 80 градусов в течение 5 лет, но не ограничиваясь этим. Мы не будем использовать этот образец для каких-либо других целей без специального разрешения субъекта.

Генетический анализ будет проводиться опытными лаборантами под руководством доктора Йоахима Халльмайера. Кровь для генотипирования (примерно 6сс) будет взята во время скрининга на соответствие требованиям после информированного согласия. Результаты генотипа не будут разглашены участникам. Образцы крови будут помечены уникальным идентификатором субъекта, известным только исследовательскому персоналу PI. Генотипирование АРОЕ будет первичным генетическим анализом и будет проводиться в соответствии с протоколом рестрикционного изотипирования Хиксона и Вернье. Два наблюдателя, слепые к клиническому статусу особей, будут проводить определение генотипов.

Структурная и функциональная МРТ: сканы будут получены на магните GE 3,0 Тл на исходном уровне и после 12-недельного наблюдения в Стэнфордском центре когнитивной и нейробиологической визуализации (CNI). Будет проводиться как структурная, так и функциональная визуализация мозга, а общее время сканирования составит 1 час. Все сканы будут изучены нейрорадиологом для выявления наличия непредвиденных структурных поражений, включая опухоли, инфаркты и другие аномалии или признаки повреждения сосудов. Данные субъектов с отклонениями будут исключены из дальнейшего анализа, с ними свяжутся и направят на клиническое сканирование. Мы ожидаем, что на этом основании будет исключено менее 10% сканирований.

Когнитивное тестирование. Когнитивное тестирование будет проводиться для всех испытуемых на исходном уровне и через 12 недель наблюдения. Батарея включает меры, которые, как мы ожидаем, будут чувствительны к тонким изменениям когнитивной функции, а также инструменты, которые, по-видимому, имеют ценность для проспективного выявления лиц с риском снижения когнитивных функций и/или деменции. В частности, для выявления ранних функциональных когнитивных изменений, обычно наблюдаемых при MCI, будут использоваться показатели рабочей памяти, воспоминаний, беглости речи, исполнительной функции и двигательной функции.

Следующая группа тестов займет около 90 минут (как на исходном уровне, так и через 12 недель наблюдения) и будет проводиться во второй половине дня, чтобы избежать дневных эффектов: слуховые согласные триграммы; Тест Бентона на зрительное удержание, 5-е издание, Бостонский тест на имена, Избирательный тест на напоминание Бушке-Фулда, Система исполнительных функций Делиса Каплана (DKEFS), подтест Color-Word, DKEFS Tower Test, DKEFS Trail Making Test, DKEFS подтест на беглость речи, Purdue Pegboard, Rey - Тест сложной фигуры Остеррита, задача сложной фигуры Тейлора, сокращенная шкала интеллекта Векслера и шкала интеллекта взрослых Векслера - 3-е издание.

Двойное слепое вмешательство: после завершения исходных оценок добровольцы будут случайным образом распределены для участия в одном из двух 12-недельных вмешательств; двойная слепая инъекция плацебо или лираглутида в течение 12 недель. Субъекты будут начинать с подкожной утренней дозы 0,6 мг, а через одну неделю ее титруют до 1,2 мг, а затем через неделю титруют до 1,8 мг, и они будут оставаться на этой дозе на протяжении всего исследования (см. 1). Субъекты будут тщательно проинструктированы о том, как самостоятельно вводить подкожную инъекцию.

Любому субъекту, который не может переносить самую высокую дозу 1,8 мг из-за побочных эффектов, будет разрешено вернуться к 1,2 мг на время исследования. Этот график дозирования основан на доказательствах того, что даже самые низкие дозы улучшают гликемический контроль у пациентов с диабетом 2 типа, в то время как более высокие дозы использовались в исследованиях, в которых оценивались как секреция инсулина, так и чувствительность к инсулину.

Субъекты будут иметь еженедельные телефонные визиты к координатору клинических исследований в течение первого месяца, а затем каждые две недели до конца вмешательства. Эти звонки будут включать оценку нежелательных явлений. Эта оценка будет предоставлена ​​исследователю и эндокринологу доктору Сан Ким, чтобы определить дозу для пациента. Мы будем следить за изменением дозы с пациентами в течение 48 часов, чтобы обсудить с ними эти изменения. Доктор Ким встретится с пациентом, если потребуется дополнительное наблюдение за дозировкой.

Через 12 недель лечения все базовые оценки будут повторены.

Любой выбывший из исследования не будет заменен. Все субъекты будут раскрыты после завершения лечения или выхода из исследования. Открытое лечение не будет предлагаться.