Effetti di Liraglutide sulla struttura e sulla funzione dell'ippocampo negli adulti anziani con prediabete (LGT)

I dati di questo studio saranno utilizzati per misurare i cambiamenti nella morfologia dell'ippocampo, le alterazioni funzionali nell'ippocampo durante un compito di memoria associativa accoppiata, la connettività funzionale durante il riposo e le prestazioni neuropsicologiche nei compiti cognitivi mediati dall'ippocampo, dopo il trattamento in doppio cieco con liraglutide e placebo .

Ipotesi primaria: i soggetti trattati con liraglutide mostreranno differenze significative nella morfologia dell'ippocampo, nell'attivazione funzionale e nella connettività e nelle prestazioni neuropsicologiche, rispetto ai soggetti trattati con placebo.

Obiettivo esplorativo: testare le potenziali interazioni tra fattori di rischio modificabili (IR/prediabete) e non modificabili (FamHxAD, APOE 4) rispetto ai cambiamenti morfologici, funzionali e neuropsicologici durante il trattamento in doppio cieco con liraglutide.

Procedure di studio

Lo studio sarà spiegato al partecipante e il consenso informato ottenuto. Ai partecipanti verrà inoltre chiesto se acconsentono o meno a essere videoregistrati durante lo studio e, in tal caso, parti della loro partecipazione allo studio potrebbero essere videoregistrate per scopi di formazione del personale. I partecipanti continueranno qualsiasi farmaco psichiatrico o psicoterapia in corso durante la durata dello studio (ad es. non verranno apportate modifiche ai trattamenti attualmente ricevuti). Valutazione psichiatrica - Questo consisterà nella Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI), nella Hamilton Depression Rating Scale (HDRS-17) a 17 voci e nel Mini Mental Status Examination (MMSE). L'intervista MINI dura circa 20-30 minuti a seconda della presentazione individuale e presenta domande di screening e skip-out che consentono una rapida valutazione della storia psichiatrica, attuale o in remissione, per garantire lo screening per le esclusioni psichiatriche.

L'HDRS-17 verrà utilizzato per escludere la depressione attuale, caratterizzata da un punteggio > 8. La somministrazione dell'HDRS sarà ripetuta durante e alla fine del trattamento in doppio cieco. L'MMSE, una breve misura del funzionamento cognitivo che valuta l'aritmetica, la memoria e l'orientamento, eliminerà l'attuale deterioramento cognitivo.

Esame fisico e monitoraggio:

Un esame fisico generale sarà condotto al basale e alla fine del trattamento. Segni vitali (es. pressione sanguigna, polso, temperatura, peso corporeo) saranno valutati ad ogni visita di studio di persona. Il dispendio energetico individuale (in chilocalorie) al giorno sarà valutato utilizzando questionari di autovalutazione (Stanford 7-Day Physical Activity Recall Scale e Food Frequency Questionnaire).

Inoltre, i soggetti completeranno il Pittsburgh Sleep Quality Index, il Memory Function Questionnaire (per valutare i disturbi cognitivi soggettivi) e la visita finale, oltre a riferire sulla frequenza di qualsiasi consumo di alcol o nicotina.

Tutte queste informazioni verranno utilizzate per adeguare le differenze nelle variabili sperimentali tra i due gruppi sperimentali sia al basale che nel corso del trattamento in doppio cieco.

Test di tolleranza al glucosio orale (OGTT): dopo un digiuno notturno, ai soggetti verrà somministrato un test di glucosio orale, in cui le concentrazioni plasmatiche di glucosio saranno misurate al basale, T30min, T60min, T90min e T120min dopo 75 g di carico di glucosio orale. Gli individui con glicemia a digiuno di 100-125 mg/dl e/o una glicemia a 2 ore di 140-199 mg/dL e inferiore a 200 mg/dL saranno idonei per l'arruolamento nello studio. OGTT sarà ripetuto alla fine dello studio.

Tamponi di cortisolo orale: ai partecipanti verrà chiesto di prendere misure di cortisolo orale per 3 giorni al risveglio, 30 minuti dopo il risveglio e alle 21:00. Queste misure saranno prese al basale e al follow-up finale.

Genotipizzazione per APOE:

Se il soggetto acconsente alla raccolta di un campione di buffy coat, questo verrà fatto durante la raccolta del sangue per i test di screening del sangue. La quantità di sangue richiesta per il campione di buffy coat è di circa 2-3 cucchiaini. Il soggetto avrà il diritto di revocare il consenso per questo test ora o in qualsiasi momento e ciò non influirà sulla sua capacità di partecipare allo studio di ricerca. Il campione verrà conservato in un congelatore a meno 80 per tutto il tempo, ma non limitato a 5 anni. Non utilizzeremo questo campione per nessun altro scopo senza il permesso specifico del soggetto.

L'analisi genetica sarà condotta da tecnici di laboratorio esperti sotto la supervisione del Dr. Joachim Hallmayer. Il sangue per la genotipizzazione (circa 6 cc) verrà prelevato al momento dello screening di idoneità, dopo il consenso informato. I risultati del genotipo non verranno rilasciati ai partecipanti. I campioni di sangue saranno etichettati con un identificatore univoco del soggetto noto solo al personale di ricerca del PI. La genotipizzazione per APOE sarà l'analisi genetica primaria e sarà eseguita secondo il protocollo di isotipizzazione di restrizione di Hixson e Vernier. Due osservatori ciechi allo stato clinico degli individui effettueranno l'assegnazione dei genotipi.

MRI strutturale e funzionale: le scansioni saranno acquisite su un magnete 3.0T GE al basale e dopo 12 settimane di follow-up presso lo Stanford Center for Cognitive and Neurobiological Imaging (CNI). Verranno condotte sia l'imaging cerebrale strutturale che funzionale e il tempo totale di scansione sarà di 1 ora. Tutte le scansioni saranno esaminate da un neuroradiologo per rilevare la presenza di lesioni strutturali impreviste, inclusi tumori, infarti e altre anomalie o segni di danno vascolare. I dati di soggetti con anomalie saranno esclusi da ulteriori analisi e saranno contattati e indirizzati per una scansione clinica. Ci aspettiamo che meno del 10% delle scansioni venga escluso su questa base.

Test cognitivi: i test cognitivi saranno condotti su tutti i soggetti al basale e al follow-up di 12 settimane. La batteria include misure che ci aspettiamo siano sensibili a sottili cambiamenti nella funzione cognitiva, nonché strumenti che sembrano avere valore nell'identificare in modo prospettico gli individui a rischio di declino cognitivo e/o demenza. In particolare, le misure di memoria di lavoro, richiamo della memoria, fluidità verbale, funzione esecutiva e funzione motoria saranno utilizzate per rilevare i cambiamenti cognitivi funzionali precoci comunemente osservati nell'MCI.

La seguente batteria di test impiegherà circa 90 minuti (sia al basale che al follow-up di 12 settimane) per essere completata e verrà somministrata durante il pomeriggio per evitare effetti diurni: trigrammi delle consonanti uditive; Benton Visual Retention Test 5th Edition, Boston Naming Test, Buschke-Fuld Selective Reminding Test, Delis Kaplan Executive Function System (DKEFS), subtest Color-Word, DKEFS Tower Test, DKEFS Trail Making Test, DKEFS Verbal Fluency subtest, Purdue Pegboard, Rey -Osterrieth Complex Figure Test, Taylor Complex Figure Task, Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence e Wechsler Adult Intelligence Scale-3rd Edition.

Intervento in doppio cieco: dopo il completamento delle valutazioni di base, i volontari verranno assegnati in modo casuale a uno dei due interventi di 12 settimane; iniezione di placebo in doppio cieco o liraglutide per 12 settimane. I soggetti inizieranno con una dose mattutina sottocutanea di 0,6 mg, che verrà titolata a 1,2 mg dopo una settimana, quindi titolata a 1,8 mg dopo una settimana e rimarranno su questa dose per la durata dello studio (vedere Tabella 1). I soggetti saranno istruiti a fondo su come auto-somministrarsi l'iniezione sottocutanea.

Qualsiasi soggetto che non può tollerare la dose più alta, 1,8 mg a causa di effetti collaterali potrà tornare a 1,2 mg per la durata dello studio. Questo programma di dosaggio si basa sull'evidenza che anche la dose più bassa ha dimostrato di migliorare il controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 2, mentre le quantità più elevate sono state utilizzate in studi in cui sono state fatte stime sia della secrezione di insulina che della sensibilità all'insulina.

I soggetti avranno visite telefoniche settimanali con il coordinatore della ricerca clinica durante il primo mese, e poi ogni due settimane per il resto dell'intervento. Queste chiamate includeranno una valutazione degli eventi avversi. Questa valutazione sarà fornita al ricercatore ed endocrinologo dello studio, il dottor Sun Kim, al fine di determinare la dose per il paziente. Seguiremo i cambiamenti della dose con i pazienti entro 48 ore per discuterne con loro. Il dottor Kim incontrerà il paziente se è necessario un ulteriore follow-up sul dosaggio.

Dopo 12 settimane di trattamento, verranno ripetute tutte le valutazioni di base.

Chiunque sia stato abbandonato dallo studio non sarà sostituito. Tutti i soggetti saranno aperti al completamento del trattamento o abbandono dello studio. Il trattamento in aperto non sarà offerto.