Efeitos da liraglutida na estrutura e função do hipocampo em adultos idosos com pré-diabetes (LGT)

Os dados deste estudo serão usados ​​para medir mudanças na morfologia do hipocampo, alterações funcionais no hipocampo durante uma tarefa de memória associativa pareada, conectividade funcional durante o repouso e desempenho neuropsicológico em tarefas cognitivas mediadas pelo hipocampo, após tratamento duplo-cego com liraglutida e placebo .

Hipótese Primária: Os indivíduos que recebem liraglutida apresentarão diferenças significativas na morfologia do hipocampo, ativação e conectividade funcional e desempenho neuropsicológico, em comparação com os indivíduos que receberam placebo.

Objetivo exploratório: Testar possíveis interações entre fatores de risco modificáveis ​​(IR/pré-diabetes) e não modificáveis ​​(FamHxAD, APOE 4) com relação a alterações morfológicas, funcionais e neuropsicológicas durante o tratamento duplo-cego com liraglutida.

Procedimentos de estudo

O estudo será explicado ao participante e o consentimento informado obtido. O participante também será questionado se concorda ou não em ser filmado durante o estudo e, se concordar, partes de sua participação no estudo podem ser gravadas em vídeo para fins de treinamento da equipe. Os participantes continuarão com qualquer medicação psiquiátrica atual ou psicoterapia durante a duração do estudo (por exemplo, nenhuma alteração será feita nos tratamentos atualmente recebidos). Avaliação Psiquiátrica - Isso consistirá na Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (MINI), na Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton de 17 itens (HDRS-17) e no Mini Exame do Estado Mental (MMSE). A entrevista do MINI leva aproximadamente 20 a 30 minutos, dependendo da apresentação individual, e possui perguntas de triagem e de exclusão que permitem uma avaliação rápida do histórico psiquiátrico, atual ou em remissão, para garantir a exclusão de exclusões psiquiátricas.

O HDRS-17 será usado para rastrear a depressão atual, caracterizada por uma pontuação de > 8. A administração do HDRS será repetida durante e no final do tratamento duplo-cego. O MMSE, uma medida breve do funcionamento cognitivo que avalia aritmética, memória e orientação, irá rastrear o comprometimento cognitivo atual.

Exame Físico e Monitoramento:

Um exame físico geral será realizado no início e no final do tratamento. Sinais vitais (ex. pressão arterial, pulso, temperatura, peso corporal) serão avaliados em cada visita de estudo presencial. O gasto individual de energia (em quilocalorias) por dia será avaliado por meio de questionários de autorrelato (Stanford 7-Day Physical Activity Recall Scale e Food Frequency Questionnaire).

Além disso, os participantes preencherão o Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh, o Questionário de Função de Memória (para avaliar queixas cognitivas subjetivas) na visita inicial e final, bem como relatarão a frequência de qualquer uso de álcool ou nicotina.

Todas essas informações serão usadas para ajustar as diferenças nas variáveis ​​experimentais entre os dois grupos experimentais tanto na linha de base quanto ao longo do tratamento duplo-cego.

Teste oral de tolerância à glicose (OGTT): Após um jejum noturno, os indivíduos receberão um teste oral de glicose, em que as concentrações plasmáticas de glicose serão medidas na linha de base, T30min, T60min, T90min e T120min após carga oral de glicose de 75gm. Indivíduos com glicose em jejum de 100-125 mg/dl e/ou glicose de 2 horas de 140-199 mg/dL e menos de 200 mg/dL serão elegíveis para inscrição no estudo. O OGTT será repetido no final do estudo.

Oral Cortisol Swabs: Os participantes serão solicitados a medir o cortisol oral por 3 dias ao acordar, 30 minutos após acordar e às 21h. Essas medidas serão tomadas na linha de base e no acompanhamento final.

Genotipagem para APOE:

Se o sujeito consentir na coleta de uma amostra de buffy coat, isso será feito durante a coleta de sangue para os exames de sangue. A quantidade de sangue necessária para a amostra de camada leucocitária é de aproximadamente 2-3 colheres de chá. O sujeito terá o direito de retirar o consentimento para este teste agora ou a qualquer momento e isso não afetará sua capacidade de participar do estudo de pesquisa. A amostra será armazenada em um congelador de menos 80 por, mas não limitado a 5 anos. Não usaremos esta amostra para nenhum outro propósito sem a permissão específica do sujeito.

A análise genética será conduzida por técnicos de laboratório experientes sob a supervisão do Dr. Joachim Hallmayer. Sangue para genotipagem (aproximadamente 6ccs) será coletado no momento da triagem de elegibilidade, após consentimento informado. Os resultados dos genótipos não serão divulgados aos participantes. As amostras de sangue serão rotuladas com um identificador de assunto exclusivo conhecido apenas pela equipe de pesquisa do PI. A genotipagem para APOE será a análise genética primária e será realizada de acordo com o protocolo de isotipagem de restrição de Hixson e Vernier. Dois observadores cegos para o estado clínico dos indivíduos farão a atribuição dos genótipos.

Ressonância magnética estrutural e funcional: As varreduras serão adquiridas em um ímã 3.0T GE na linha de base e após 12 semanas de acompanhamento no Stanford Center for Cognitive and Neurobiological Imaging (CNI). Serão realizadas imagens cerebrais estruturais e funcionais e o tempo total de varredura será de 1 hora. Todos os exames serão examinados por um neurorradiologista para detectar a presença de lesões estruturais imprevistas, incluindo tumores, infartos e outras anormalidades ou sinais de lesão vascular. Os dados de indivíduos com anormalidades serão excluídos de análises posteriores e eles serão contatados e encaminhados para um exame clínico. Esperamos que menos de 10% das varreduras sejam excluídas com base nisso.

Teste Cognitivo: Testes cognitivos serão conduzidos em todos os indivíduos na linha de base e em 12 semanas de acompanhamento. A bateria inclui medidas que esperamos serem sensíveis a mudanças sutis na função cognitiva, bem como instrumentos que parecem ter valor na identificação prospectiva de indivíduos em risco de declínio cognitivo e/ou demência. Especificamente, medidas de memória de trabalho, recuperação de memória, fluência verbal, função executiva e função motora serão usadas para detectar alterações cognitivas funcionais precoces comumente observadas em MCI.

A bateria de testes a seguir levará aproximadamente 90 minutos (no início e no acompanhamento de 12 semanas) para ser concluída e será administrada durante a tarde para evitar efeitos diurnos: Trigramas de consoantes auditivas; Benton Visual Retention Test 5th Edition, Boston Naming Test, Buschke-Fuld Selective Reminding Test, Delis Kaplan Executive Function System (DKEFS), Color-Word subtest, DKEFS Tower Test, DKEFS Trail Making Test, DKEFS Verbal Fluency subtest, Purdue Pegboard, Rey -Teste de Figura Complexa de Osterrieth, Tarefa de Figura Complexa de Taylor, Escala Abreviada de Inteligência Wechsler e Escala de Inteligência Wechsler para Adultos - 3ª Edição.

Intervenção duplo-cega: após a conclusão das avaliações iniciais, os voluntários serão designados aleatoriamente para uma das duas intervenções de 12 semanas; injeção de placebo duplo-cego ou liraglutida por 12 semanas. Os indivíduos iniciarão uma dose matinal subcutânea de 0,6 mg, e isso será titulado para 1,2 mg após uma semana e, em seguida, titulado para 1,8 mg após uma semana e eles permanecerão nesta dose durante o estudo (consulte a Tabela 1). Os indivíduos serão completamente instruídos sobre como auto-administrar a injeção subcutânea.

Qualquer indivíduo que não tolerar a dose mais alta, 1,8 mg devido a efeitos colaterais, poderá retornar a 1,2 mg durante o estudo. Este esquema de dosagem é baseado em evidências de que mesmo a dose mais baixa demonstrou melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2, enquanto as quantidades mais altas foram usadas em estudos nos quais foram feitas estimativas tanto da secreção de insulina quanto da sensibilidade à insulina.

Os sujeitos terão visitas telefônicas semanais com o coordenador de pesquisa clínica durante o primeiro mês e, a seguir, a cada duas semanas durante o restante da intervenção. Essas ligações incluirão uma avaliação de eventos adversos. Esta avaliação será fornecida ao investigador e endocrinologista do estudo, Dr. Sun Kim, para determinar a dose do paciente. Acompanharemos as mudanças de dose com os pacientes dentro de 48 horas para discutir essas mudanças com eles. O Dr. Kim se encontrará com o paciente se for necessário acompanhamento adicional na dosagem.

Após 12 semanas de tratamento, todas as avaliações iniciais serão repetidas.

Qualquer pessoa retirada do estudo não será substituída. Todos os indivíduos serão revelados após a conclusão do tratamento ou abandono do estudo. O tratamento open label não será oferecido.