Effekter av Liraglutid på Hippocampus struktur og funksjon hos aldrende voksne med prediabetes (LGT)

Data fra denne studien vil bli brukt til å måle endringer i hippocampus morfologi, funksjonelle endringer i hippocampus under en sammenkoblet assosiativ hukommelsesoppgave, funksjonell tilkobling under hvile, og nevropsykologisk ytelse på hippocampal-medierte kognitive oppgaver, etter dobbeltblind behandling med liraglutid og placebo .

Primær hypotese: Personer som får liraglutid vil vise signifikante forskjeller i hippocampus morfologi, funksjonell aktivering og tilkobling, og nevropsykologisk ytelse, sammenlignet med forsøkspersoner som får placebo.

Undersøkende mål: Å teste for potensielle interaksjoner mellom modifiserbare (IR/prediabetes) og ikke-modifiserbare (FamHxAD, APOE 4) risikofaktorer med hensyn til morfologiske, funksjonelle og nevroskopiske endringer under dobbeltblind liraglutidbehandling.

Studieprosedyrer

Studien vil bli forklart for deltakeren og informert samtykke innhentes. Deltakeren vil også bli spurt om de samtykker i å bli videofilmet under studien, og hvis de gjør det, kan deler av studiedeltakelsen videofilmes for opplæringsformål for ansatte. Deltakerne vil fortsette gjeldende psykiatriske medisin(er) eller psykoterapi i løpet av studiens varighet (f. det vil ikke bli gjort endringer i behandlinger som mottas for øyeblikket). Psykiatrisk vurdering - Dette vil bestå av Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI), Hamilton Depression Rating Scale (HDRS-17) med 17 elementer og Mini Mental Status Examination (MMSE). MINI-intervjuet tar omtrent 20-30 minutter avhengig av den individuelle presentasjonen og har screening- og hoppe-out-spørsmål som gir mulighet for rask vurdering av psykiatrisk historie, nåværende eller i remisjon, for å sikre screen-out for psykiatriske eksklusjoner.

HDRS-17 vil bli brukt til å screene ut gjeldende depresjon, karakterisert ved en score på > 8. Administrering av HDRS vil bli gjentatt under og på slutten av dobbeltblind behandling. MMSE, et kort mål på kognitiv funksjon som vurderer aritmetikk, hukommelse og orientering, vil sile ut nåværende kognitiv svikt.

Fysisk undersøkelse og overvåking:

En generell fysisk undersøkelse vil bli utført ved baseline og ved slutten av behandlingen. Vitale tegn (f.eks. blodtrykk, puls, temperatur, kroppsvekt) vil bli vurdert ved hvert enkelt studiebesøk. Individuelle energiforbruk (i kilokalorier) per dag vil bli vurdert ved å bruke spørreskjemaer med selvrapportering (Stanford 7-Day Physical Activity Recall Scale og Food Frequency Questionnaire).

I tillegg vil forsøkspersonene fullføre Pittsburgh Sleep Quality Index, Memory Function Questionnaire (for å vurdere subjektive kognitive plager) baseline og siste besøk, samt rapportere om hyppigheten av alkohol- eller nikotinbruk.

All denne informasjonen vil bli brukt til å justere for forskjeller i de eksperimentelle variablene mellom de to eksperimentelle gruppene både ved baseline og i løpet av dobbeltblind behandling.

Oral glukosetoleransetest (OGTT): Etter en faste over natten, vil forsøkspersonene få en oral glukoseprøve, hvor plasmaglukosekonsentrasjoner vil bli målt ved baseline, T30min, T60min, T90min og T120min etter 75g oral glukosebelastning. Personer med fastende glukose på 100-125 mg/dl og/eller en 2-timers glukose på 140-199 mg/dL og mindre enn 200 mg/dL vil være kvalifisert for studieregistrering. OGTT vil bli gjentatt på slutten av studien.

Orale kortisolprøver: Deltakerne vil bli bedt om å ta orale kortisoltiltak i 3 dager ved oppvåkning, 30 minutter etter oppvåkning og kl. Disse tiltakene vil bli tatt ved baseline og endelig oppfølging.

Genotyping for APOE:

Dersom forsøkspersonen samtykker til innsamling av en buffy coat-prøve, vil dette gjøres under innsamling av blod til blodscreeningsprøvene. Mengden blod som kreves for buffy coat-prøven er omtrent 2-3 teskjeer. Forsøkspersonen vil ha rett til å trekke tilbake samtykket til denne testen nå eller når som helst, og dette vil ikke påvirke hans eller hennes mulighet til å delta i forskningsstudien. Prøven vil bli lagret i en minus 80 fryser så lenge, men ikke begrenset til, 5 år. Vi vil ikke bruke denne prøven til noe annet formål uten personens spesifikke tillatelse.

Genetisk analyse vil bli utført av erfarne laboratorieteknikere under veiledning av Dr. Joachim Hallmayer. Blod for genotyping (omtrent 6ccs) vil bli trukket på tidspunktet for kvalifikasjonsscreening, etter informert samtykke. Genotyperesultater vil ikke bli gitt ut til deltakerne. Blodprøver vil bli merket med en unik emneidentifikator som kun er kjent for PIs forskningspersonell. Genotyping for APOE vil være den primære genetiske analysen og vil bli utført i henhold til restriksjonsisotypingsprotokollen til Hixson og Vernier. To observatører som er blinde for den kliniske statusen til individene vil utføre tildeling av genotyper.

Strukturell og funksjonell MR: Skanninger vil bli innhentet på en 3.0T GE-magnet ved baseline og ved 12-ukers oppfølging ved Stanford Center for Cognitive and Neurobiological Imaging (CNI). Både strukturell og funksjonell hjerneavbildning vil bli utført, og total skanningstid vil være 1 time. Alle skanninger vil bli undersøkt av en nevroradiolog for å oppdage tilstedeværelsen av uventede strukturelle lesjoner, inkludert svulster, infarkter og andre abnormiteter eller tegn på vaskulær skade. Data fra forsøkspersoner med abnormiteter vil bli ekskludert fra videre analyse og de vil bli kontaktet og henvist til en klinisk skanning. Vi forventer at mindre enn 10 % av skanningene blir ekskludert på dette grunnlaget.

Kognitiv testing: Kognitiv testing vil bli utført på alle forsøkspersoner ved baseline og ved 12-ukers oppfølging. Batteriet inkluderer tiltak som vi forventer er følsomme overfor subtile endringer i kognitiv funksjon, samt instrumenter som ser ut til å ha verdi i prospektivt identifisering av individer med risiko for kognitiv svikt og/eller demens. Spesifikt vil mål på arbeidsminne, minnegjenkalling, verbal flyt, eksekutiv funksjon og motorisk funksjon bli brukt for å oppdage tidlige funksjonelle kognitive endringer som ofte sees i MCI.

Følgende batteri av tester vil ta omtrent 90 minutter (ved både baseline og 12 ukers oppfølging) å fullføre og vil bli administrert i løpet av ettermiddagen for å unngå daglige effekter: Auditive konsonanttrigrammer; Benton Visual Retention Test 5th Edition, Boston Naming Test, Buschke-Fuld Selective Reminding Test, Delis Kaplan Executive Function System (DKEFS), Color-Word subtest, DKEFS Tower Test, DKEFS Trail Making Test, DKEFS Verbal Fluency subtest, Purdue Pegboard, Rey -Osterrieth Complex Figure Test, Taylor Complex Figure Task, Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence, og Wechsler Adult Intelligence Scale-3rd Edition.

Dobbeltblind intervensjon: Etter fullføring av baseline-vurderingene vil frivillige bli tilfeldig tildelt en av to 12-ukers intervensjoner; dobbeltblind placebo-injeksjon eller liraglutid i 12 uker. Forsøkspersonene vil bli startet på en subkutan morgendose på 0,6 mg, og denne vil bli titrert til 1,2 mg etter en uke, og deretter titrert til 1,8 mg etter en uke, og de vil forbli på denne dosen i løpet av studien (se tabell). 1). Forsøkspersonene vil bli grundig instruert om hvordan de selv skal administrere den subkutane injeksjonen.

Enhver forsøksperson som ikke kan tolerere den høyeste dosen, 1,8 mg på grunn av bivirkninger, vil få lov til å gå tilbake til 1,2 mg i løpet av studien. Denne doseringsplanen er basert på bevis for at selv den laveste dosen har vist seg å forbedre glykemisk kontroll hos pasienter med type 2-diabetes, mens de høyere mengdene har blitt brukt i studier hvor det er gjort estimater av både insulinsekresjon og insulinfølsomhet.

Forsøkspersonene vil ha ukentlige telefonbesøk hos den kliniske forskningskoordinatoren i løpet av den første måneden, og deretter annenhver uke for resten av intervensjonen. Disse samtalene vil inkludere en vurdering av uønskede hendelser. Denne vurderingen vil bli gitt til studiens etterforsker og endokrinolog, Dr. Sun Kim, for å bestemme pasientdosen. Vi vil følge opp doseendringer med pasienter innen 48 timer for å diskutere disse endringene med dem. Dr. Kim vil møte pasienten hvis ytterligere oppfølging av dosering er nødvendig.

Etter 12 ukers behandling vil alle baseline-evalueringer bli gjentatt.

Alle som dropper ut av studiet vil ikke bli erstattet. Alle forsøkspersoner vil bli deaktivert ved fullført behandling eller frafall fra studien. Åpen behandling vil ikke bli tilbudt.