Vacuna Biológica: Fibroblastos Humanos Semialogénicos (MRC-5) Transfectados Con ADN
Inmunización activa de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) usando fibroblastos transfectados con ADN de tumor autólogo
Hipótesis La incidencia de toxicidad en pacientes que reciben la vacuna de fibroblastos transfectados con ADN tumoral será aceptablemente baja y la tasa de respuesta inmunológica lo suficientemente alta como para justificar estudios adicionales de esta terapia.
El estudio de la vacuna procederá en dos etapas según el método de Simon (102). En la primera etapa se acumularán y tratarán 15 pacientes. Si ocurren dos o menos respuestas inmunológicas objetivas, el estudio se dará por terminado. Si se observan 3 o más respuestas, el estudio pasará a la segunda etapa, acumulando 22 pacientes adicionales. Si se completa la segunda etapa y se observa un total de 9 o más respuestas inmunológicas entre los 37 pacientes tratados, la tasa de respuesta al tratamiento con la vacuna se considerará lo suficientemente alta como para justificar un estudio adicional. Por el contrario, si la evaluación de la vacuna concluye en la primera etapa, o si se producen 8 o menos respuestas inmunológicas totales después de completar la segunda etapa, la vacuna no se considerará para estudios adicionales.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un ensayo clínico de fase Ib abierto de una sola institución diseñado para determinar la seguridad de la inmunización de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) resecado con fibroblastos humanos semialogénicos letalmente irradiados (MRC-5) transfectados con ADN derivado de propio tumor del sujeto y para medir la respuesta inmune a la vacuna tumoral autóloga.
Brevemente, el plan es usar un diseño de prueba de dos etapas e inscribir inicialmente a 15 pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). Los pacientes se someterán a una resección quirúrgica para proporcionar la eliminación completa de la lesión primaria con márgenes macroscópicos y microscópicos negativos. Se obtendrá una parte de la muestra del tumor primario que no sea necesaria para el diagnóstico anatomopatológico para que sirva como fuente de ADN para preparar la vacuna. Cada vacuna basada en ADN contendrá 1 x 10e7 fibroblastos alogénicos humanos transfectados con ADN. La vacuna será letalmente irradiada antes de ser utilizada para la inmunización. Se administrará por vía intradérmica en la Clínica de Pacientes Externos para un total de cuatro vacunas entregadas a intervalos semanales.
Se evaluarán las respuestas de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) de los pacientes, pero no serán un criterio de elegibilidad. Se evaluará la respuesta inmunológica a la vacuna. Si no hay evidencia de toxicidad y >3 de los 15 pacientes iniciales muestran respuesta inmunológica, se abrirá la segunda etapa del estudio para la acumulación de 22 pacientes.
Para determinar la respuesta del paciente a las vacunas basadas en ADN, la frecuencia de células T reactivas con las células receptoras transfectadas con el ADN del tumor autólogo se medirá mediante ELISPOT para IFN-y y se comparará con la respuesta a los fibroblastos no transfectados antes y después de la vacunación. . Se controlará la respuesta inmunológica de todos los pacientes mediante ensayos que incluyen ELISPOT, citometría de flujo para marcadores de linfocitos, unión a anexina V, expresión de TcR, actividad de caspasa3 y anticuerpos séricos.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15213
- University of Pittsburgh Medical Center Presbyterian Hospital
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15232
- University of Pittsburgh Cancer Institute-Hillman Cancer Center
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15232
- University Of Pittsburgh Medical Center- Shadyside Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Estadio patológico I-IVa HNSCC
- El sujeto debe tener una extirpación completa de la lesión primaria de HNSCC con márgenes macroscópicos y microscópicos negativos. Se recomienda documentar los márgenes mediante secciones congeladas en la cirugía. Los pacientes que ya se han sometido a una cirugía y tienen muestras de tumores almacenadas disponibles pueden inscribirse DESPUÉS de la cirugía.
- Al menos 18 años de edad.
- Estado funcional de Karnofsky >/= 70
- Función hematológica adecuada:
- Recuento absoluto de neutrófilos > 1.000/mm3
- Recuento absoluto de linfocitos > 1.000/mm3
- Hemoglobina > 9 g/dL
- Plaquetas > 100.000/mm3
- Pruebas de función hepática:
- Bilirrubina (total) < /=1.7 mg/dL
- Fosfatasa alcalina < 252 u/L
- SGOT < 108 u/L
- Perfil renal:
- electrolitos séricos
- Sodio 136-146 mEq/L
- Potasio 3.5-5.0 mEq/L
- Bicarbonato 21-31 mEq/L
- Cloruro 98-107 mmol/L
- Creatinina sérica < 3 x LSN
- BUN 8-26 mg/dL
- Debe haber transcurrido al menos un intervalo de 12 semanas entre la cirugía previa, la radioterapia, la quimioterapia o cualquier otro tratamiento y la primera vacunación. Los pacientes deben haberse recuperado de la cirugía y del tratamiento adyuvante.
- Se desconocen los efectos de la vacuna de fibroblastos transfectados con ADN tumoral en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 4 meses después de la última dosis de la vacuna del estudio. incluso si se utilizan anticonceptivos orales. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de la vacuna de fibroblastos transfectados con ADN tumoral.
Criterio de exclusión:
Los pacientes serán EXCLUIDOS de la participación en el estudio si se aplica alguno de los siguientes:
- No se cumplen uno o más de los Criterios de inclusión.
- Antecedentes significativos o evidencia actual de enfermedad cardíaca que incluye, entre otros: insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad de las arterias coronarias, angina de pecho, hipertensión no controlada, arritmias graves o infarto de miocardio en los seis meses anteriores.
- Evidencia de infección en curso o activa que requiere terapia con antibióticos.
- Metástasis intracraneales activas. Son elegibles los pacientes con enfermedad intracraneal previamente resecada y/o metástasis intracraneales previamente irradiadas que hayan permanecido clínicamente estables durante cuatro semanas.
- Mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa según el estándar de atención antes de la cirugía para la extirpación del tumor. Se debe realizar una segunda prueba de embarazo 7 días antes de la primera vacunación y debe ser negativa. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento en el estudio.
- Pacientes que requieren corticosteroides sistémicos (a menos que los pacientes no hayan recibido corticosteroides en las 4 semanas anteriores al inicio del estudio).
- Enfermedad autoinmune que incluye, entre otras, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple o espondilitis anquilosante.
- Pacientes que tienen neumonía posobstructiva u otra infección grave en el momento del registro u otra afección médica subyacente grave que podría afectar la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del protocolo.
- No se permite ninguna neoplasia maligna anterior, excepto el cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, el cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer del que el paciente no haya padecido la enfermedad durante al menos 5 años antes del registro.
- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
- Los pacientes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada están excluidos del estudio. La prueba del VIH se realizará en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado según la revisión de los registros médicos.
- Los pacientes con síntomas clínicos de Hepatitis B y/o Hepatitis C serán examinados, si está clínicamente indicado según la revisión de registros médicos. Los resultados positivos serán un criterio de exclusión.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Vacuna
La vacuna está compuesta por fibroblastos humanos semialógenos irradiados letalmente (MRC-5) transfectados con ADN tumoral genómico del propio tumor del paciente.
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Cada vacunación consta de hasta 1 x 10e7 (no menos de 7 x 10e6) fibroblastos irradiados transfectados con ADN. Cada vacuna se administrará por vía intradérmica con una jeringa de 1 ml y una aguja de calibre 25. La primera vacuna se administrará al menos 12 semanas después de la cirugía o de la finalización de la quimioterapia y/o radioterapia adyuvante. Se administrarán tres vacunas adicionales una vez por semana durante un total de cuatro vacunas. A los pacientes se les administrarán las vacunas en 4 sitios diferentes de la siguiente manera: Sitio #1: brazo derecho Sitio #2: brazo izquierdo Sitio #3: muslo derecho Sitio #4: muslo izquierdo. Se administrarán números aproximadamente iguales de fibroblastos transfectados en cada sitio. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad de las vacunas
Periodo de tiempo: 2,5 años
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La toxicidad se monitoreará continuamente desde la primera vacunación hasta la visita de estudio de seguimiento posterior a los 6 meses para cada sujeto. Los pacientes tendrán una visita de seguimiento 1 semana después de la última vacunación (día 29, sin tratamiento), 1 mes, 3 meses y 6 meses después de la última vacunación o después de la eliminación del estudio o hasta la muerte, lo que ocurra primero. Después de la visita de seguimiento de 6 meses, se hará un seguimiento de los sujetos solo para determinar la supervivencia (sin visitas adicionales al sitio del ensayo clínico). Los pacientes retirados del estudio por eventos adversos inaceptables serán seguidos hasta la resolución o estabilización del evento adverso. Todos los sujetos deben inscribirse dentro de los 2 años y completar los estudios de seguimiento dentro de los 3 años. |
2,5 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta inmunológica a la vacuna de fibroblastos transfectados con ADN tumoral
Periodo de tiempo: 2,5 años
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La evidencia inmunológica de una respuesta a la vacuna basada en ADN dependerá de los resultados de los ensayos ELISPOT realizados en cinco a siete momentos: antes de la cirugía, antes de la vacuna (ya sea el día -28 o el día 1 antes de la vacunación), el el día 15, el día 29, 1 mes, 3 meses (si está clínicamente indicado a los 1 y 3 meses) y en la cita de seguimiento 6 meses después del tratamiento. Una diferencia significativa en la frecuencia de células T reactivas a la vacuna o reactivas a los tumores entre las determinaciones previas y posteriores a la vacuna se considerará como una respuesta inmunitaria positiva a la vacuna. Además, se evaluará la competencia inmunológica y la presencia/ausencia de supresión inmunológica antes y después de la administración de la vacuna. Se medirá la capacidad de las vacunas basadas en ADN para revertir o disminuir los efectos demostrados en los defectos de señalización, la apoptosis de los linfocitos o las proporciones de T(reg) en la circulación periférica, pero no se utilizará como criterio para evaluar la respuesta inmunitaria. |
2,5 años
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Competencia inmune
Periodo de tiempo: 2,5 años
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La competencia inmunológica y la presencia/ausencia de supresión inmunológica se evaluarán antes y después de la administración de la vacuna y en la visita de seguimiento a los 6 meses.
Se medirá la capacidad de las vacunas basadas en ADN para revertir o disminuir los efectos demostrados en los defectos de señalización, la apoptosis de los linfocitos o las proporciones de T(reg) en la circulación periférica, pero no se utilizará como criterio para evaluar la respuesta inmunitaria.
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2,5 años
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Robert L Ferris, MD, Professor of Otolaryngology, Eye & Ear Institute of the University of Pittsburgh Medical Center.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 13-160
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