Биологическая вакцина: полуаллогенные фибробласты человека (MRC-5), трансфицированные ДНК
Активная иммунизация пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (ПГШШ) с использованием фибробластов, трансфицированных ДНК из аутологичной опухоли
Гипотеза. Частота токсичности у пациентов, получающих вакцину из фибробластов, трансфицированных опухолевой ДНК, будет приемлемо низкой, а уровень иммунологического ответа достаточно высоким, чтобы оправдать дальнейшее изучение этой терапии.
Изучение вакцины будет проходить в два этапа по методу Саймона (102). На первом этапе будет набрано и пролечено 15 пациентов. При появлении двух или менее объективных иммунологических ответов исследование прекращают. При наличии 3 и более ответов исследование переходят ко второму этапу с привлечением дополнительных 22 пациентов. Если вторая стадия завершена и среди 37 пролеченных пациентов наблюдается в общей сложности 9 или более иммунологических ответов, уровень ответа на лечение вакциной будет считаться достаточно высоким, чтобы оправдать дальнейшее исследование. И наоборот, если оценка вакцины завершается на первом этапе или если после завершения второго этапа возникает 8 или менее полных иммунологических ответов, вакцина не будет рассматриваться для дальнейшего изучения.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это открытое клиническое исследование фазы Ib в одном учреждении, предназначенное для определения безопасности иммунизации пациентов с резецированной плоскоклеточной карциномой головы и шеи (HNSCC) с летально облученными полуаллогенными фибробластами человека (MRC-5), трансфицированными ДНК, полученной из собственной опухоли субъекта и для измерения иммунного ответа на аутологичную вакцину против опухоли.
Вкратце, план состоит в том, чтобы использовать двухэтапный дизайн исследования и первоначально зарегистрировать 15 пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC). Пациентам будет проведена хирургическая резекция, чтобы обеспечить полное удаление первичного поражения с отрицательными макроскопическими и микроскопическими краями. Будет получена часть образца первичной опухоли, не необходимая для патологического диагноза, которая послужит источником ДНК для приготовления вакцины. Каждая вакцина на основе ДНК будет содержать 1 x 10e7 аллогенных фибробластов человека, трансфицированных ДНК. Вакцина подвергается смертельному облучению перед использованием для иммунизации. Он будет вводиться внутрикожно в амбулаторной клинике для проведения в общей сложности четырех прививок с недельными интервалами.
Реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) пациентов будут проверены, но не будут критерием приемлемости. Будет оцениваться иммунологический ответ на вакцину. Если нет признаков токсичности и более чем у 3 из 15 первоначальных пациентов наблюдается иммунологический ответ, будет открыт второй этап исследования для набора 22 пациентов.
Чтобы определить реакцию пациента на вакцины на основе ДНК, частоту Т-клеток, реагирующих с реципиентными клетками, трансфицированными аутологичной опухолевой ДНК, измеряют с помощью ELISPOT для IFN-γ и сравнивают с реакцией на нетрансфицированные фибробласты до и после вакцинации. . Всех пациентов будут контролировать на предмет иммунологического ответа с помощью анализов, включая ELISPOT, проточную цитометрию для маркеров лимфоцитов, связывание аннексина V, экспрессию TcR, активность каспазы 3 и сывороточные антитела.
Тип исследования
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 15213
- University of Pittsburgh Medical Center Presbyterian Hospital
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 15232
- University of Pittsburgh Cancer Institute-Hillman Cancer Center
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 15232
- University Of Pittsburgh Medical Center- Shadyside Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Патологическая стадия I-IVa HNSCC
- У субъекта должно быть полное удаление первичного поражения HNSCC с отрицательными макроскопическими и микроскопическими полями. Рекомендуется документирование краев замороженными срезами во время операции. Пациенты, которые уже перенесли операцию и имеют доступные образцы опухоли из банка, могут быть зачислены ПОСЛЕ операции.
- Не моложе 18 лет.
- Карновский рабочий статус >/= 70
- Адекватная гематологическая функция:
- Абсолютное количество нейтрофилов > 1000/мм3
- Абсолютное количество лимфоцитов > 1000/мм3
- Гемоглобин > 9 г/дл
- Тромбоциты > 100 000/мм3
- Функциональные пробы печени:
- Билирубин (общий) < /=1,7 мг/дл
- Щелочная фосфатаза < 252 ед/л
- СГОТ < 108 ед/л
- Профиль почек:
- Электролиты сыворотки
- Натрий 136-146 мэкв/л
- Калий 3,5-5,0 мг-экв/л
- Бикарбонат 21-31 мг-экв/л
- Хлорид 98-107 ммоль/л
- Креатинин сыворотки < 3 x ULN
- АМК 8-26 мг/дл
- Между предшествующей операцией, лучевой терапией, химиотерапией или любым другим лечением и первой вакцинацией должен пройти не менее 12 недель. Пациенты должны были восстановиться после операции и адъювантного лечения.
- Влияние опухолевой ДНК-трансфицированной фибробластной вакцины на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемой вакцины. даже при использовании оральных контрацептивов. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения фибробластной вакцины, трансфицированной ДНК опухоли.
Критерий исключения:
Пациенты будут ИСКЛЮЧЕНЫ от участия в исследовании, если применимо любое из следующих условий:
- Один или несколько критериев включения не соблюдены.
- Значительная история или текущие признаки сердечного заболевания, включая, помимо прочего: застойную сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, стенокардию, неконтролируемую гипертензию, серьезные аритмии или инфаркт миокарда в течение предыдущих шести месяцев.
- Доказательства продолжающейся или активной инфекции, требующей антибактериальной терапии.
- Активные внутричерепные метастазы. Пациенты с ранее резецированным внутричерепным заболеванием и/или ранее облученными внутричерепными метастазами, которые были клинически стабильны в течение четырех недель, имеют право на участие.
- Беременные или кормящие женщины. Беременные женщины исключены из этого исследования. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в соответствии со стандартами медицинской помощи до операции по удалению опухоли. Второй тест на беременность должен быть проведен за 7 дней до первой вакцинации и должен быть отрицательным. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери, грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение в рамках исследования.
- Пациенты, нуждающиеся в системных кортикостероидах (за исключением случаев, когда пациенты не принимали кортикостероиды в течение 4 недель до начала исследования).
- Аутоиммунное заболевание, включая, помимо прочего, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, рассеянный склероз или анкилозирующий спондилоартрит.
- Пациенты с постобструктивной пневмонией или другой серьезной инфекцией на момент регистрации или с другим серьезным сопутствующим заболеванием, которое может повлиять на возможность пациента получать лечение по протоколу.
- Злокачественные новообразования в анамнезе не допускаются, за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или другого рака, от которого у пациента не было заболеваний в течение как минимум 5 лет до регистрации.
- Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
- Из исследования исключаются ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию. Тестирование на ВИЧ будет проводиться у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, при наличии показаний в соответствии с медицинскими документами.
- Пациенты с клиническими симптомами гепатита В и/или гепатита С будут обследованы, если это будет клинически показано в соответствии с медицинскими документами. Положительные результаты будут критерием исключения
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Вакцина
Вакцина состоит из смертельно облученных полуаллогенных фибробластов человека (MRC-5), трансфицированных геномной ДНК опухоли из собственной опухоли пациента.
|
Каждая прививка состоит из до 1 х 10е7 (не менее 7 х 10е6) ДНК-трансфицированных облученных фибробластов. Каждая вакцинация будет вводиться внутрикожно с помощью шприца на 1 мл и иглы 25 калибра. Первая иммунизация будет проводиться не позднее чем через 12 недель после операции или завершения адъювантной химиотерапии и/или лучевой терапии. Три дополнительные вакцины будут вводиться один раз в неделю в течение Всего четыре вакцины. Пациентам будут делать прививки в 4 разных местах следующим образом: Участок №1: правая рука Участок №2: левая рука Участок №3: правое бедро Участок №4: левое бедро. В каждый участок вводят приблизительно одинаковое количество трансфицированных фибробластов. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Безопасность иммунизации
Временное ограничение: 2,5 года
|
Токсичность будет контролироваться непрерывно с момента первой вакцинации до 6-месячного контрольного визита для каждого субъекта. Пациенты будут проходить контрольный визит через 1 неделю после последней вакцинации (29-й день, прекращение лечения), через 1 месяц, 3 месяца и 6 месяцев после последней вакцинации или после исключения из исследования или до смерти, в зависимости от того, что наступит раньше. После 6-месячного последующего визита субъекты будут наблюдаться только на предмет выживания (без дополнительных посещений центров клинических испытаний). Пациенты, исключенные из исследования из-за неприемлемого нежелательного явления (я), будут находиться под наблюдением до разрешения или стабилизации нежелательного явления. Все субъекты должны быть зачислены в течение 2 лет, а последующие исследования должны быть завершены в течение 3 лет. |
2,5 года
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота иммунологического ответа на вакцину из фибробластов, трансфицированных ДНК опухоли
Временное ограничение: 2,5 года
|
Иммунологические доказательства ответа на вакцину на основе ДНК будут зависеть от результатов анализов ELISPOT, проведенных в пяти-семи временных точках: до операции, до вакцинации (либо на -28-й день, либо за 1-й день до вакцинации), на на 15-й день, на 29-й день, через 1 месяц, через 3 месяца (при наличии клинических показаний через 1 и 3 месяца) и через 6 месяцев после лечения. Значительная разница в частоте реактивных или противоопухолевых Т-клеток между до- и поствакцинальными определениями будет рассматриваться как положительный иммунный ответ на вакцину. Кроме того, будут оцениваться иммунная компетентность и наличие/отсутствие подавления иммунитета до и после введения вакцины. Способность вакцин на основе ДНК устранять или уменьшать выраженные эффекты в отношении дефектов передачи сигналов, апоптоза лимфоцитов или долей T(reg) в периферическом кровообращении будет измеряться, но не будет использоваться в качестве критерия для оценки иммунного ответа. |
2,5 года
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Иммунная компетентность
Временное ограничение: 2,5 года
|
Иммунная компетентность и наличие/отсутствие иммуносупрессии будут оцениваться до и после введения вакцины, а также во время контрольного визита через 6 месяцев.
Способность вакцин на основе ДНК устранять или уменьшать выраженные эффекты в отношении дефектов передачи сигналов, апоптоза лимфоцитов или долей T(reg) в периферическом кровообращении будет измеряться, но не будет использоваться в качестве критерия для оценки иммунного ответа.
|
2,5 года
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Robert L Ferris, MD, Professor of Otolaryngology, Eye & Ear Institute of the University of Pittsburgh Medical Center.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 13-160
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .