Un estudio para evaluar la farmacocinética, la farmacodinámica y la seguridad de ASP8232 en sujetos con insuficiencia renal y en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 con enfermedad renal crónica

Inclusión principal: Parte 1

• El consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética Independiente (IEC) y el lenguaje de privacidad según las regulaciones nacionales deben obtenerse del sujeto o del representante legalmente autorizado antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio (incluida la retirada de medicamentos prohibidos, si corresponde).
• El sujeto masculino y su cónyuge/pareja en edad fértil deben estar usando métodos anticonceptivos altamente efectivos que consisten en 2 formas de control de la natalidad (1 de las cuales debe ser un método de barrera) a partir de la selección y continuar durante todo el período de estudio y durante 28 días ( o 5 semividas del fármaco del estudio, lo que sea más largo) después de la administración final del fármaco del estudio.
• El sujeto masculino no debe donar esperma a partir de la selección y durante todo el período de estudio y durante al menos 90 días después de la administración final del fármaco del estudio.

• El sujeto femenino debe ser:

  • posmenopáusica (definida como al menos un año sin menstruación) antes de la selección, o
  • premenarcal antes de la selección, o
  • estéril quirúrgicamente documentado o estado posterior a la histerectomía (al menos 1 mes antes de la selección), o
  • si está en edad fértil, debe tener una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y debe estar usando métodos anticonceptivos altamente efectivos. Todas las mujeres en edad fértil deberán usar métodos anticonceptivos altamente efectivos que consisten en 2 formas de control de la natalidad (1 de las cuales debe ser un método de barrera) a partir de la selección y durante todo el período del estudio y durante 28 días (o 5 vidas medias de la fármaco del estudio, lo que sea más largo) después de la administración final del fármaco del estudio.
• El sujeto femenino no debe estar lactando y no debe estar amamantando en la selección o durante el período de estudio y durante 28 días [o 5 semividas del fármaco del estudio, lo que sea más largo] después de la administración final del fármaco del estudio.
• Las mujeres no deben donar óvulos a partir de la selección y durante todo el período de estudio y durante 28 días [o 5 vidas medias del fármaco del estudio, lo que sea más largo] después de la administración final del fármaco del estudio.
• El sujeto acepta no participar en otro estudio de intervención mientras esté en tratamiento.

Sujetos saludables:

• El sujeto debe tener valores de eGFR anteriores a la dosis (según el método MDRD) en la selección y el día -1 superiores o iguales a 80 ml/min/1,73 m2.

Sujetos con insuficiencia renal:

• El sujeto debe tener valores de eGFR antes de la dosis (según el método MDRD) en la selección y el día -1 de 15 a < 30 ml/min/1,73 m2, 30 a

< 60 ml/min/1,73 m2 o 60 a < 80 ml/min/1,73 m2 para sujetos con insuficiencia renal grave, moderada o leve, respectivamente.

Parte 2 Inclusión:

• El consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética Independiente (IEC) y el lenguaje de privacidad según las regulaciones nacionales deben obtenerse del sujeto o del representante legalmente autorizado antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio (incluida la retirada de medicamentos prohibidos, si corresponde).
• El sujeto tiene DM2 conocida o confirmada con ERC durante al menos 1 año [detección].
• El sujeto tiene ≥ 35 y ≤ 80 años de edad.
• El sujeto masculino y su cónyuge/pareja en edad fértil deben estar usando métodos anticonceptivos altamente efectivos que consisten en 2 formas de control de la natalidad (1 de las cuales debe ser un método de barrera) a partir de la selección y continuar durante todo el período de estudio y durante 28 días ( o 5 semividas del fármaco del estudio, lo que sea más largo) después de la administración final del fármaco del estudio.
• El sujeto masculino no debe donar esperma a partir de la selección y durante todo el período de estudio y durante al menos 90 días después de la administración final del fármaco del estudio.

• El sujeto femenino debe ser

  • posmenopáusica (definida como al menos un año sin menstruación) antes de la selección, o
  • premenarcal antes de la selección, o
  • estéril quirúrgicamente documentado o estado posterior a la histerectomía (al menos 1 mes antes de la selección), o
  • si está en edad fértil, debe tener una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y debe estar usando un método anticonceptivo altamente efectivo1. Todas las mujeres en edad fértil deberán usar métodos anticonceptivos altamente efectivos que consisten en 2 formas de control de la natalidad (1 de las cuales debe ser un método de barrera) a partir de la selección y durante todo el período del estudio y durante 28 días (o 5 vidas medias de la fármaco del estudio, lo que sea más largo) después de la administración final del fármaco del estudio.
• El sujeto femenino no debe estar lactando y no debe estar amamantando en la selección o durante el período de estudio y durante 28 días (o 5 vidas medias del fármaco del estudio, lo que sea más largo) después de la administración final del fármaco del estudio.
• Las mujeres no deben donar óvulos a partir de la selección y durante el período de estudio y durante 28 días (o 5 vidas medias del fármaco del estudio, lo que sea más largo) después de la administración final del fármaco del estudio.
• El sujeto recibe una terapia estable con inhibidores de la ECA o BRA durante al menos 3 meses [detección].
• El sujeto recibe una terapia antihiperglucemia estable, p. con Metformina, SUD, TZD o inhibidor DPP-4.
• La eGFR del sujeto está entre 15 y 60 ml/min/1,73 m2 (basado en el método MDRD).
• El nivel de HbA1c del sujeto es inferior al 7,5 % al ingreso en la clínica el día -2.
• El sujeto tiene una presión arterial estable durante al menos 3 a 6 meses antes de la inscripción.
• La UACR del sujeto es superior a 30 mg/g al ingreso en la clínica el día -2.

Parte 1 Exclusión:

Todas las materias:

• Sujeto femenino que ha estado embarazada dentro de los 6 meses anteriores a la selección o amamantando dentro de los 3 meses anteriores a la selección.
• El sujeto tiene una hipersensibilidad conocida o sospechada a ASP8232, o cualquier componente de la formulación utilizada.
• El sujeto tiene antecedentes clínicamente significativos de afecciones alérgicas (incluidas alergias a medicamentos, asma, eccema o reacciones anafilácticas, pero excluye alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la dosificación).
• El sujeto tiene el síndrome de Gilbert.
• El sujeto tiene/tuvo una enfermedad febril o una infección sintomática, viral, bacteriana (incluida la infección de las vías respiratorias superiores) o fúngica (no cutánea) en la semana anterior al ingreso en la clínica.
• El sujeto tiene antecedentes de fumar más de 10 cigarrillos (o una cantidad equivalente de tabaco) por día dentro de los 3 meses anteriores a la admisión a la Unidad Clínica.
• El sujeto tiene antecedentes de beber más de 21 unidades de alcohol por semana (1 unidad = 10 g de alcohol puro = 250 ml de cerveza [5 %] o 35 ml de licores [35 %] o 100 ml de vino [12 %]) (> 14 unidades de alcohol para sujetos femeninos) dentro de los 3 meses anteriores al ingreso a la Unidad Clínica.
• El sujeto consume drogas de abuso dentro de los 3 meses previos al ingreso a la Unidad Clínica.
• El sujeto usa regularmente cualquier inductor del metabolismo (p. barbitúricos, rifampicina) en los 3 meses previos al ingreso en la Unidad Clínica.
• El sujeto tuvo una pérdida significativa de sangre, donó una unidad (450 ml) de sangre o más, o recibió una transfusión de sangre o productos sanguíneos dentro de los 60 días o donó plasma dentro de los 7 días previos a la admisión clínica el día -1.
• El sujeto tiene una prueba de serología positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anti-virus de la hepatitis A (anti-HAV [IgM]), anti-virus de la hepatitis C (anti-HCV) o anti-Virus de la inmunodeficiencia humana 1 + 2 (anti- VIH 1+2).
• El sujeto participó en cualquier estudio clínico de intervención o ha sido tratado con cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes del inicio de la selección.
• El sujeto es un empleado del Grupo Astellas o de la Organización de Investigación Clínica (CRO) que participa en el estudio.

Sujetos saludables:

• El sujeto tiene alguna de las pruebas de función hepática (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], bilirrubina total [TBL]) por encima del límite superior normal. En tal caso, la evaluación puede repetirse una vez [día -1].
• El sujeto tiene un intervalo QTc(F) medio de > 430 ms (para hombres) y > 450 ms (para mujeres) en la selección y el día -1. Si el QTc(F) medio excede los límites anteriores, se puede tomar un electrocardiograma (ECG) por triplicado adicional. Si este triplicado también da un resultado anormal, el sujeto debe ser excluido.
• El sujeto usa cualquier medicamento recetado o no recetado (incluidas vitaminas, terapia de reemplazo hormonal, remedios naturales y herbales, p. Hierba de San Juan) en las 2 semanas previas a la administración del fármaco del estudio, excepto para el uso ocasional de paracetamol (hasta 2 g/día).

Sujetos con insuficiencia renal:

• El sujeto está en o requiere hemodiálisis o ha recibido un trasplante de riñón.
• El sujeto tiene una presión arterial sistólica media en decúbito supino < 90 o > 160 mmHg y una presión arterial diastólica media < 50 o > 100 mmHg, o una frecuencia cardíaca < 40 o > 90 latidos p/m, en la selección y el día -1. En tal caso, la evaluación puede repetirse una vez (día -1).
• El sujeto tiene un intervalo QTc(F) medio de > 450 ms (para hombres) y > 470 ms (para mujeres) en la selección y el día -1. Si el QTc(F) medio excede los límites anteriores, se puede tomar un ECG por triplicado adicional. Si este triplicado también da un resultado anormal, el sujeto debe ser excluido.
• El sujeto no ha recibido una dosis estable de medicamentos concomitantes permitidos durante al menos 2 semanas antes del día 1 y/o para quienes es probable que se produzcan cambios de dosis durante el estudio.
• El sujeto requiere o es probable que requiera nuevos medicamentos concomitantes durante el transcurso del estudio.
• El sujeto tiene uropatía obstructiva u otras causas de insuficiencia renal no relacionadas con trastorno parenquimatoso renal y/o enfermedad del riñón.
• El sujeto tiene enfermedad renal secundaria a malignidad.
• El sujeto tiene una función renal fluctuante o que se deteriora rápidamente dentro de las 4 semanas previas a la selección, según lo indicado por una fuerte variación o empeoramiento de los signos clínicos y/o de laboratorio de insuficiencia renal dentro del período de selección.

• El sujeto tiene alguna de las pruebas de función hepática (ALT, AST, TBL) fuera de rango. En tal caso, la evaluación puede repetirse una vez [día -1].

  • ALT o AST > 2 x límite superior de lo normal (LSN)
  • TBL > 1,5 x LSN

Parte 2 Exclusión

• Sujeto femenino que ha estado embarazada dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación de detección o amamantando dentro de los 3 meses anteriores a la evaluación.
• El sujeto tiene hipersensibilidad conocida o sospechada a ASP8232 o sinistrina, o cualquier componente de la formulación utilizada.
• El sujeto ha participado en la parte 1 del estudio 8232-CL-0002.
• El sujeto tiene un intervalo QTc(F) medio de > 450 ms (para hombres) y > 470 ms (para mujeres) en la selección y el día -2. Si el QTc(F) medio excede los límites anteriores, se puede tomar un ECG por triplicado adicional. Si este triplicado también da un resultado anormal, el sujeto debe ser excluido.
• El sujeto tiene un pulso < 40 o > 90 lpm; presión arterial sistólica media >140 mmHg; presión arterial diastólica media > 90 mmHg (mediciones tomadas por triplicado después de que el sujeto haya estado descansando en posición supina durante 5 min; el pulso se medirá automáticamente) en la selección y el día -2. En tal caso, la evaluación puede repetirse una vez [día -2].
• El sujeto está en o requiere hemodiálisis o ha recibido un trasplante de riñón.
• El sujeto no ha recibido una dosis estable de medicamentos concomitantes permitidos durante al menos 2 semanas antes del día 1 y/o para quienes es probable que se produzcan cambios de dosis durante el estudio.
• Sujeto que requiere o es probable que requiera nuevos medicamentos concomitantes durante el curso del estudio.
• Sujeto que tiene uropatía obstructiva u otras causas de insuficiencia renal no relacionadas con trastorno parenquimatoso renal y/o enfermedad del riñón.
• Sujeto que tiene enfermedad renal secundaria a malignidad.
• Sujeto que tiene una función renal fluctuante o que se deteriora rápidamente dentro de las 4 semanas previas al estudio, según lo indicado por una fuerte variación o empeoramiento de los signos clínicos y/o de laboratorio de insuficiencia renal dentro del período de selección.
• El sujeto tiene diabetes mellitus tipo 1.

• Sujeto con cualquiera de las pruebas de función hepática (ALT, AST, TBL) fuera de rango como se indica a continuación. En tal caso, la evaluación puede repetirse una vez [día -2].

  • ALT o AST > 2 x LSN
  • Bilirrubina total > 1,5 x LSN
• El sujeto ha sufrido un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la selección.
• El sujeto tiene el Síndrome de Gilbert.
• El sujeto tiene antecedentes clínicamente significativos de afecciones alérgicas (incluidas alergias a medicamentos, asma, eccema o reacciones anafilácticas, pero excluye alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la dosificación).
• El sujeto tiene/tuvo una enfermedad febril o una infección sintomática, viral, bacteriana (incluida la infección de las vías respiratorias superiores) o fúngica (no cutánea) en la semana anterior a la admisión en la clínica el día -2.
• El sujeto tiene antecedentes de beber más de 21 unidades de alcohol por semana (1 unidad = 10 g de alcohol puro = 250 ml de cerveza [5 %] o 35 ml de licores [35 %] o 100 ml de vino [12 %]) (> 14 unidades de alcohol para sujetos femeninos) dentro de los 3 meses anteriores al ingreso a la Unidad Clínica.
• Consumos de drogas de abuso por parte del sujeto en los 3 meses anteriores al ingreso en la Unidad Clínica.
• El sujeto usa regularmente cualquier inductor del metabolismo (p. barbitúricos, rifampicina) en los 3 meses previos al ingreso en la Unidad Clínica.
• El sujeto tuvo una pérdida significativa de sangre, donó una unidad (450 ml) de sangre o más, o recibió una transfusión de sangre o productos sanguíneos dentro de los 60 días o donó plasma dentro de los 7 días previos a la admisión clínica el día -2.
• El sujeto tiene prueba de serología positiva para HBsAg, anti HAV (IgM), anti-HCV o anti-HIV 1+2.
• El sujeto participó en cualquier estudio clínico de intervención o ha sido tratado con cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes del inicio de la selección.
• El sujeto es un empleado del Grupo Astellas o CRO involucrado en el estudio.