Uno studio per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza di ASP8232 in soggetti con compromissione renale e in soggetti con diabete mellito di tipo 2 con malattia renale cronica

Inclusione principale: parte 1

• Il consenso informato scritto approvato dal Comitato Etico Indipendente (IEC) e il linguaggio sulla privacy come da normative nazionali devono essere ottenuti dal soggetto o da un rappresentante legalmente autorizzato prima di qualsiasi procedura correlata allo studio (incluso il ritiro di farmaci proibiti, se applicabile).
• Il soggetto maschio e la sua coniuge/partner donna in età fertile devono utilizzare una contraccezione altamente efficace costituita da 2 forme di controllo delle nascite (1 delle quali deve essere un metodo di barriera) a partire dallo screening e continuare per tutto il periodo dello studio e per 28 giorni ( o 5 emivite del farmaco oggetto dello studio, qualunque sia il più lungo) dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto di sesso maschile non deve donare sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per almeno 90 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio.

• Il soggetto femminile deve essere:

  • post-menopausa (definita come almeno un anno senza mestruazioni) prima dello screening, o
  • premenarcale prima dello screening, o
  • sterilità chirurgica documentata o stato post isterectomia (almeno 1 mese prima dello screening), o
  • se in età fertile, deve avere un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening e deve usare una contraccezione altamente efficace. A tutte le donne in età fertile sarà richiesto di utilizzare una contraccezione altamente efficace costituita da 2 forme di controllo delle nascite (1 delle quali deve essere un metodo di barriera) a partire dallo screening e per tutto il periodo di studio e per 28 giorni (o 5 emivite del farmaco oggetto dello studio, qualunque sia il più lungo) dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto di sesso femminile non deve essere in allattamento e non deve allattare al seno allo screening o durante il periodo dello studio e per 28 giorni [o 5 emivite del farmaco in studio, qualunque sia il periodo più lungo] dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.
• Il soggetto di sesso femminile non deve donare ovuli a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 28 giorni [o 5 emivite del farmaco in studio, qualunque sia il periodo più lungo] dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.
• Il soggetto accetta di non partecipare a un altro studio interventistico durante il trattamento.

Soggetti sani:

• Il soggetto deve avere valori di eGFR pre-dose (basati sul metodo MDRD) allo screening e al giorno -1 superiori o uguali a 80 mL/min/1,73 m2.

Soggetti con compromissione renale:

• Il soggetto deve avere valori di eGFR pre-dose (basati sul metodo MDRD) allo screening e al giorno -1 da 15 a < 30 mL/min/1,73 m2, 30 a

< 60 ml/min/1,73 m2 o da 60 a < 80 ml/min/1,73 m2 per i soggetti con compromissione renale grave, moderata o lieve, rispettivamente.

Parte 2 Inclusione:

• Il consenso informato scritto approvato dal Comitato Etico Indipendente (IEC) e il linguaggio sulla privacy come da normative nazionali devono essere ottenuti dal soggetto o da un rappresentante legalmente autorizzato prima di qualsiasi procedura correlata allo studio (incluso il ritiro di farmaci proibiti, se applicabile).
• Il soggetto ha T2DM noto o confermato con CKD da almeno 1 anno [screening].
• Il soggetto ha un'età ≥ 35 e ≤ 80 anni.
• Il soggetto maschio e la sua coniuge/partner donna in età fertile devono utilizzare una contraccezione altamente efficace costituita da 2 forme di controllo delle nascite (1 delle quali deve essere un metodo di barriera) a partire dallo screening e continuare per tutto il periodo dello studio e per 28 giorni ( o 5 emivite del farmaco oggetto dello studio, qualunque sia il più lungo) dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto di sesso maschile non deve donare sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per almeno 90 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio.

• Il soggetto femminile deve essere uno dei due

  • post-menopausa (definita come almeno un anno senza mestruazioni) prima dello Screening, o
  • premenarcale prima dello screening, o
  • sterilità chirurgica documentata o stato post isterectomia (almeno 1 mese prima dello screening), o
  • se in età fertile, deve avere un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening e deve usare una contraccezione altamente efficace1. A tutte le donne in età fertile sarà richiesto di utilizzare una contraccezione altamente efficace costituita da 2 forme di controllo delle nascite (1 delle quali deve essere un metodo di barriera) a partire dallo screening e per tutto il periodo di studio e per 28 giorni (o 5 emivite del farmaco oggetto dello studio, qualunque sia il più lungo) dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto di sesso femminile non deve allattare e non deve allattare al seno allo screening o durante il periodo dello studio e per 28 giorni (o 5 emivite del farmaco in studio, a seconda di quale sia il periodo più lungo) dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.
• Il soggetto di sesso femminile non deve donare ovuli a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 28 giorni (o 5 emivite del farmaco in studio, qualunque sia il periodo più lungo) dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.
• Il soggetto è in terapia stabile con ACE-inibitori o ARB per almeno 3 mesi [screening].
• Il soggetto è in terapia anti-iperglicemia stabile, ad es. con Metformina, SUD, TZD o inibitore DPP-4.
• L'eGFR del soggetto è compreso tra 15 e 60 ml/min/1,73 m2 (basato sul metodo MDRD).
• Il livello di HbA1c del soggetto è inferiore al 7,5% al ​​momento del ricovero in clinica il giorno -2.
• - Il soggetto ha una pressione sanguigna stabile per almeno 3-6 mesi prima dell'arruolamento.
• L'UACR del soggetto è superiore a 30 mg/g al momento del ricovero in clinica il giorno -2.

Parte 1 Esclusione:

Tutti gli argomenti:

• Soggetto di sesso femminile che è stato in stato di gravidanza entro 6 mesi prima dello screening o che ha allattato entro 3 mesi prima dello screening.
• Il soggetto ha un'ipersensibilità nota o sospetta all'ASP8232 o a qualsiasi componente della formulazione utilizzata.
• - Il soggetto ha una storia clinicamente significativa di condizioni allergiche (incluse allergie ai farmaci, asma, eczema o reazioni anafilattiche, ma escluse le allergie stagionali non trattate, asintomatiche al momento della somministrazione).
• Il soggetto ha la sindrome di Gilbert.
• - Il soggetto ha/ha avuto una malattia febbrile o un'infezione sintomatica, virale, batterica (inclusa un'infezione delle vie respiratorie superiori) o fungina (non cutanea) entro 1 settimana prima del check-in in clinica.
• - Il soggetto ha una storia di fumo di più di 10 sigarette (o quantità equivalente di tabacco) al giorno entro 3 mesi prima dell'ammissione all'Unità Clinica.
• Il soggetto ha una storia di consumo di più di 21 unità di alcol a settimana (1 unità = 10 g di alcol puro = 250 ml di birra [5%] o 35 ml di alcolici [35%] o 100 ml di vino [12%]) (> 14 unità alcoliche per i soggetti di sesso femminile) entro 3 mesi prima del ricovero presso l'Unità Clinica.
• Il soggetto usa droghe d'abuso entro 3 mesi prima dell'ammissione all'Unità Clinica.
• Il soggetto utilizza regolarmente qualsiasi induttore del metabolismo (ad es. barbiturici, rifampicina) nei 3 mesi precedenti il ​​ricovero in Clinica.
• Il soggetto ha avuto una significativa perdita di sangue, ha donato un'unità (450 ml) di sangue o più, o ha ricevuto una trasfusione di qualsiasi sangue o emoderivato entro 60 giorni o ha donato plasma entro 7 giorni prima del ricovero in clinica il giorno -1.
• Il soggetto ha un test sierologico positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), il virus anti-epatite A (anti-HAV [IgM]), il virus anti-epatite C (anti-HCV) o il virus anti-immunodeficienza umana 1 + 2 (anti- HIV1+2).
• Il soggetto ha partecipato a qualsiasi studio clinico interventistico o è stato trattato con farmaci sperimentali entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dell'inizio dello screening.
• Il soggetto è un dipendente dell'Astellas Group o dell'Organizzazione per la ricerca clinica (CRO) coinvolta nello studio.

Soggetti sani:

• Il soggetto presenta uno qualsiasi dei test di funzionalità epatica (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST], bilirubina totale [TBL]) al di sopra del limite superiore della norma. In tal caso la valutazione può essere ripetuta una volta [giorno -1].
• Il soggetto ha un intervallo QTc(F) medio di > 430 ms (per i maschi) e > 450 ms (per le femmine) allo screening e al giorno -1. Se il QTc(F) medio supera i limiti di cui sopra, è possibile eseguire un ulteriore elettrocardiogramma (ECG) triplicato. Se anche questo triplo dà risultati anormali, il soggetto deve essere escluso.
• Il soggetto utilizza qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto (incluse vitamine, terapia ormonale sostitutiva, rimedi naturali ed erboristici, ad es. erba di San Giovanni) nelle 2 settimane precedenti la somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione dell'uso occasionale di paracetamolo (fino a 2 g/die).

Soggetti con compromissione renale:

• Il soggetto è in o necessita di emodialisi o ha ricevuto un trapianto di rene.
• Il soggetto ha una pressione arteriosa sistolica media in posizione supina < 90 o > 160 mmHg e una pressione arteriosa diastolica media < 50 o > 100 mmHg, o frequenza cardiaca < 40 o > 90 battiti p/m, allo screening e al giorno -1. In tal caso la valutazione può essere ripetuta una volta (giorno -1).
• Il soggetto ha un intervallo QTc(F) medio di > 450 ms (per i maschi) e > 470 ms (per le femmine) allo screening e al giorno -1. Se il QTc(F) medio supera i limiti di cui sopra, è possibile eseguire un triplo ECG aggiuntivo. Se anche questo triplo dà risultati anormali, il soggetto deve essere escluso.
• - Il soggetto non ha assunto una dose stabile di farmaci concomitanti consentiti per almeno 2 settimane prima del giorno 1 e/o per i quali è probabile che si verifichino modifiche della dose durante lo studio.
• - Il soggetto richiede o è probabile che richieda nuovi farmaci concomitanti durante il corso dello studio.
• - Il soggetto ha uropatia ostruttiva o altre cause di insufficienza renale non correlate a disturbi parenchimali renali e/o malattie renali.
• Il soggetto ha una malattia renale secondaria a tumore maligno.
• - Il soggetto presenta una funzionalità renale fluttuante o in rapido deterioramento entro 4 settimane prima dello screening, come indicato da una forte variazione o peggioramento dei segni clinici e/o di laboratorio di insufficienza renale durante il periodo di screening.

• Il soggetto ha uno qualsiasi dei test di funzionalità epatica (ALT, AST, TBL) fuori range. In tal caso la valutazione può essere ripetuta una volta [giorno -1].

  • ALT o AST > 2 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • TBL > 1,5 x ULN

Parte 2 Esclusione

• Soggetto di sesso femminile che è stato in stato di gravidanza entro 6 mesi prima della valutazione dello screening o allattamento al seno entro 3 mesi prima dello screening.
• Il soggetto ha ipersensibilità nota o sospetta all'ASP8232 o alla sinistrina o a qualsiasi componente della formulazione utilizzata.
• Il soggetto ha partecipato alla parte 1 dello studio 8232-CL-0002.
• Il soggetto ha un intervallo QTc(F) medio di > 450 ms (per i maschi) e > 470 ms (per le femmine) allo screening e al giorno -2. Se il QTc(F) medio supera i limiti di cui sopra, è possibile eseguire un triplo ECG aggiuntivo. Se anche questo triplo dà risultati anormali, il soggetto deve essere escluso.
• Il soggetto ha un polso < 40 o > 90 bpm; pressione arteriosa sistolica media >140 mmHg; pressione arteriosa diastolica media > 90 mmHg (misurazioni effettuate in triplicato dopo che il soggetto è rimasto a riposo in posizione supina per 5 minuti; il polso verrà misurato automaticamente) allo screening e al giorno -2. In tal caso la valutazione può essere ripetuta una volta [giorno -2].
• Il soggetto è in o necessita di emodialisi o ha ricevuto un trapianto di rene.
• - Il soggetto non ha assunto una dose stabile di farmaci concomitanti consentiti per almeno 2 settimane prima del giorno 1 e/o per i quali è probabile che si verifichino modifiche della dose durante lo studio.
• - Soggetto che richiede o potrebbe richiedere nuovi farmaci concomitanti durante il corso dello studio.
• - Soggetto con uropatia ostruttiva o altre cause di insufficienza renale non correlate a disturbo parenchimale renale e/o malattia del rene.
• Soggetto con malattia renale secondaria a tumore maligno.
• - Soggetto che presenta una funzionalità renale fluttuante o in rapido deterioramento entro 4 settimane prima dello studio, come indicato da una forte variazione o peggioramento dei segni clinici e/o di laboratorio di compromissione renale durante il periodo di screening.
• Il soggetto ha il diabete mellito di tipo 1.

• Soggetto con uno qualsiasi dei test di funzionalità epatica (ALT, AST, TBL) fuori range come indicato di seguito. In tal caso la valutazione può essere ripetuta una volta [giorno -2].

  • ALT o AST > 2 x ULN
  • Bilirubina totale > 1,5 x ULN
• Il soggetto ha avuto infarto del miocardio o ictus nei 6 mesi precedenti lo screening.
• Il soggetto ha la sindrome di Gilbert.
• - Il soggetto ha una storia clinicamente significativa di condizioni allergiche (incluse allergie ai farmaci, asma, eczema o reazioni anafilattiche, ma escluse le allergie stagionali non trattate, asintomatiche al momento della somministrazione).
• Il soggetto ha/ha avuto una malattia febbrile o un'infezione sintomatica, virale, batterica (inclusa un'infezione delle vie respiratorie superiori) o fungina (non cutanea) entro una settimana prima del ricovero in clinica il giorno -2.
• Il soggetto ha una storia di consumo di più di 21 unità di alcol a settimana (1 unità = 10 g di alcol puro = 250 ml di birra [5%] o 35 ml di alcolici [35%] o 100 ml di vino [12%]) (> 14 unità alcoliche per i soggetti di sesso femminile) entro 3 mesi prima del ricovero presso l'Unità Clinica.
• Soggetti che fanno uso di sostanze stupefacenti nei 3 mesi precedenti il ​​ricovero presso l'Unità Clinica.
• Il soggetto utilizza regolarmente qualsiasi induttore del metabolismo (ad es. barbiturici, rifampicina) nei 3 mesi precedenti il ​​ricovero in Clinica.
• Il soggetto ha avuto una significativa perdita di sangue, ha donato una o più unità (450 ml) di sangue o ha ricevuto una trasfusione di sangue o prodotti sanguigni entro 60 giorni o ha donato plasma entro 7 giorni prima del ricovero in clinica il giorno -2.
• Il soggetto ha un test sierologico positivo per HBsAg, anti HAV (IgM), anti-HCV o anti-HIV 1+2.
• Il soggetto ha partecipato a qualsiasi studio clinico interventistico o è stato trattato con farmaci sperimentali entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dell'inizio dello screening.
• Il soggetto è un dipendente del Gruppo Astellas o CRO coinvolto nello studio.