Een studie om de farmacokinetiek, farmacodynamiek en veiligheid van ASP8232 te evalueren bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis en bij proefpersonen met diabetes mellitus type 2 met chronische nierziekte

Hoofdopname: deel 1

• Door de onafhankelijke ethische commissie (IEC) goedgekeurde schriftelijke geïnformeerde toestemming en privacytaal volgens nationale regelgeving moeten worden verkregen van de proefpersoon of de wettelijk bevoegde vertegenwoordiger voorafgaand aan studiegerelateerde procedures (inclusief stopzetting van verboden medicatie, indien van toepassing).
• Mannelijke proefpersoon en zijn vrouwelijke echtgeno(o)t(e)/partner die zwanger kan worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken, bestaande uit 2 vormen van anticonceptie (waarvan 1 een barrièremethode moet zijn), beginnend bij de screening en voortgezet gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 28 dagen ( of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke langer is) na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Mannelijke proefpersonen mogen geen sperma doneren vanaf de screening en gedurende de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Vrouwelijk onderwerp moet zijn:

  • postmenopauzaal (gedefinieerd als ten minste één jaar zonder menstruatie) voorafgaand aan de screening, of
  • premenarchaal voorafgaand aan screening, of
  • gedocumenteerd chirurgisch steriel of status na hysterectomie (minstens 1 maand voor screening), of
  • als u zwanger kunt worden, een negatieve urinezwangerschapstest moet hebben bij de screening en zeer effectieve anticonceptie moet gebruiken. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd zullen zeer effectieve anticonceptie moeten gebruiken, bestaande uit 2 vormen van anticonceptie (waarvan 1 een barrièremethode moet zijn) vanaf de screening en gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 28 dagen (of 5 halfwaardetijden van de onderzoeksgeneesmiddel (welke van de twee het langst is) na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwelijke proefpersoon mag geen borstvoeding geven en mag geen borstvoeding geven tijdens de screening of tijdens de onderzoeksperiode en gedurende 28 dagen [of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat langer is] na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwelijke proefpersonen mogen geen eicellen doneren vanaf de screening en gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 28 dagen [of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat langer is] na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Proefpersoon stemt ermee in niet deel te nemen aan een andere interventionele studie tijdens de behandeling.

Gezonde Onderwerpen:

• Proefpersoon moet pre-dosis eGFR-waarden hebben (gebaseerd op de MDRD-methode) bij screening en dag -1 hoger of gelijk aan 80 ml/min/1,73 m2.

Patiënten met nierfunctiestoornissen:

• Proefpersoon moet pre-dosis eGFR-waarden hebben (gebaseerd op de MDRD-methode) bij screening en dag -1 van 15 tot < 30 ml/min/1,73 m2, 30 tot

< 60 ml/min/1,73 m2 of 60 tot < 80 ml/min/1,73 m2 voor respectievelijk ernstige, matige of milde nierinsufficiëntie.

Deel 2 Inclusie:

• Door de onafhankelijke ethische commissie (IEC) goedgekeurde schriftelijke geïnformeerde toestemming en privacytaal volgens nationale regelgeving moeten worden verkregen van de proefpersoon of de wettelijk bevoegde vertegenwoordiger voorafgaand aan studiegerelateerde procedures (inclusief stopzetting van verboden medicatie, indien van toepassing).
• Proefpersoon heeft T2DM met CKD al minstens 1 jaar bekend of bevestigd [screening].
• Proefpersoon is ≥ 35 en ≤ 80 jaar.
• Mannelijke proefpersoon en zijn vrouwelijke echtgeno(o)t(e)/partner die zwanger kan worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken, bestaande uit 2 vormen van anticonceptie (waarvan 1 een barrièremethode moet zijn), beginnend bij de screening en voortgezet gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 28 dagen ( of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke langer is) na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Mannelijke proefpersonen mogen geen sperma doneren vanaf de screening en gedurende de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Vrouwelijk onderwerp moet een van beide zijn

  • postmenopauzaal (gedefinieerd als ten minste één jaar zonder menstruatie) voorafgaand aan de screening, of
  • premenarchaal voorafgaand aan screening, of
  • gedocumenteerd chirurgisch steriel of status na hysterectomie (minstens 1 maand voor screening), of
  • als u zwanger kunt worden, een negatieve urine-zwangerschapstest moet hebben bij de screening en zeer effectieve anticonceptie moet gebruiken1. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd zullen zeer effectieve anticonceptie moeten gebruiken, bestaande uit 2 vormen van anticonceptie (waarvan 1 een barrièremethode moet zijn) vanaf de screening en gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 28 dagen (of 5 halfwaardetijden van de onderzoeksgeneesmiddel (welke van de twee het langst is) na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwelijke proefpersoon mag geen borstvoeding geven en mag geen borstvoeding geven tijdens de screening of tijdens de onderzoeksperiode en gedurende 28 dagen (of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat langer is) na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwelijke proefpersonen mogen geen eicellen doneren vanaf de screening en gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 28 dagen (of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel welke langer is) na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Proefpersoon ondergaat een stabiele therapie met ACE-remmers of ARB gedurende ten minste 3 maanden [screening].
• De patiënt krijgt een stabiele behandeling tegen hyperglykemie, b.v. met Metformine, SUD, TZD of DPP-4-remmer.
• De eGFR van de proefpersoon ligt tussen 15-60 ml/min/1,73 m2 (op basis van de MDRD-methode).
• Het HbA1c-niveau van de patiënt is lager dan 7,5% bij opname in de kliniek op dag -2.
• Proefpersoon heeft een stabiele bloeddruk gedurende ten minste 3 tot 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• De UACR van de proefpersoon is hoger dan 30 mg/g bij opname in de kliniek op dag -2.

Deel 1 Uitsluiting:

Alle onderwerpen:

• Vrouwelijke proefpersoon die binnen 6 maanden voor de screening zwanger was of borstvoeding gaf binnen 3 maanden voor de screening.
• Proefpersoon heeft een bekende of vermoede overgevoeligheid voor ASP8232 of voor een van de componenten van de gebruikte formulering.
• Proefpersoon heeft een klinisch significante voorgeschiedenis van allergische aandoeningen (waaronder geneesmiddelenallergieën, astma, eczeem of anafylactische reacties, maar met uitzondering van onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën op het moment van toediening).
• Onderwerp heeft het syndroom van Gilbert.
• Proefpersoon heeft/had koortsachtige ziekte of symptomatische, virale, bacteriële (inclusief infectie van de bovenste luchtwegen) of schimmelinfectie (niet-cutane) binnen 1 week voorafgaand aan het inchecken in de kliniek.
• Proefpersoon heeft een geschiedenis van het roken van meer dan 10 sigaretten (of een equivalente hoeveelheid tabak) per dag binnen 3 maanden voorafgaand aan opname op de klinische afdeling.
• Proefpersoon heeft in het verleden meer dan 21 eenheden alcohol per week gedronken (1 eenheid = 10 g pure alcohol = 250 ml bier [5%] of 35 ml sterke drank [35%] of 100 ml wijn [12%]) (> 14 eenheden alcohol voor vrouwelijke proefpersonen) binnen 3 maanden voorafgaand aan opname op de klinische afdeling.
• Betrokkene gebruikt drugsmisbruik binnen 3 maanden voorafgaand aan opname op de klinische afdeling.
• Proefpersoon gebruikt regelmatig een stofwisselingsinductor (bijv. barbituraten, rifampicine) in de 3 maanden voorafgaand aan opname op de klinische afdeling.
• Proefpersoon had significant bloedverlies, doneerde één eenheid (450 ml) bloed of meer, of ontving een transfusie van bloed of bloedproducten binnen 60 dagen of doneerde plasma binnen 7 dagen voorafgaand aan opname in de kliniek op dag -1.
• Proefpersoon heeft een positieve serologische test voor hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg), anti-hepatitis A-virus (anti-HAV [IgM]), anti-hepatitis C-virus (anti-HCV) of anti-humaan immunodeficiëntievirus 1 + 2 (anti- hiv 1+2).
• Proefpersoon heeft deelgenomen aan een interventioneel klinisch onderzoek of is behandeld met onderzoeksgeneesmiddelen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan de start van de screening.
• Proefpersoon is een medewerker van de Astellas Group of Clinical Research Organization (CRO) die betrokken is bij het onderzoek.

Gezonde Onderwerpen:

• Proefpersoon heeft een van de leverfunctietests (Alanine Aminotransferase [ALT], Aspartate Aminotransferase [AST], totaal bilirubine [TBL]) boven de bovengrens van normaal. In dat geval mag de beoordeling eenmaal [dag -1] worden herhaald.
• Proefpersoon heeft een gemiddeld QTc(F)-interval van > 430 ms (voor mannen) en > 450 ms (voor vrouwen) bij screening en dag -1. Als de gemiddelde QTc(F) de bovenstaande limieten overschrijdt, kan één extra drievoudig elektrocardiogram (ECG) worden gemaakt. Als ook dit drievoud een abnormaal resultaat geeft, moet de proefpersoon worden uitgesloten.
• Proefpersoon gebruikt alle voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen (inclusief vitamines, hormoonvervangingstherapie, natuurlijke en kruidenremedies, b.v. sint-janskruid) in de 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve bij incidenteel gebruik van paracetamol (tot 2 g/dag).

Patiënten met nierfunctiestoornissen:

• De patiënt ondergaat of heeft hemodialyse nodig of heeft een niertransplantatie ondergaan.
• Proefpersoon heeft een gemiddelde systolische bloeddruk in rugligging < 90 of > 160 mmHg en een gemiddelde diastolische bloeddruk < 50 of > 100 mmHg, of polsslag < 40 of > 90 slagen p/m, op screening en dag -1. In dat geval mag de beoordeling één keer worden herhaald (dag -1).
• Proefpersoon heeft een gemiddeld QTc(F)-interval van > 450 ms (voor mannen) en > 470 ms (voor vrouwen) bij screening en dag -1. Als de gemiddelde QTc(F) de bovenstaande limieten overschrijdt, kan er één extra ECG in drievoud worden gemaakt. Als ook dit drievoud een abnormaal resultaat geeft, moet de proefpersoon worden uitgesloten.
• Proefpersoon heeft gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan dag 1 geen stabiele dosis van toegestane gelijktijdige medicatie gebruikt en/of bij wie tijdens het onderzoek waarschijnlijk dosisveranderingen zullen optreden.
• De proefpersoon heeft in de loop van het onderzoek nieuwe gelijktijdige medicatie nodig of zal dit waarschijnlijk nodig hebben.
• Proefpersoon heeft obstructieve uropathie of andere oorzaken van nierinsufficiëntie die geen verband houden met parenchymale nieraandoening en/of nierziekte.
• Proefpersoon heeft nierziekte secundair aan maligniteit.
• Proefpersoon heeft een fluctuerende of snel verslechterende nierfunctie binnen 4 weken voorafgaand aan de screening, zoals blijkt uit sterk wisselende of verslechterende klinische en/of laboratoriumsymptomen van nierinsufficiëntie binnen de screeningperiode.

• Proefpersoon heeft een van de leverfunctietesten (ALT, AST, TBL) buiten bereik. In dat geval mag de beoordeling eenmaal [dag -1] worden herhaald.

  • ALAT of ASAT > 2 x bovengrens van normaal (ULN)
  • TBL > 1,5 x ULN

Deel 2 Uitsluiting

• Vrouwelijke proefpersoon die binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening zwanger is geweest of borstvoeding heeft gegeven binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
• Proefpersoon heeft een bekende of vermoede overgevoeligheid voor ASP8232 of sinistrine, of een van de componenten van de gebruikte formulering.
• Onderwerp heeft deelgenomen aan deel 1 van het 8232-CL-0002-onderzoek.
• Proefpersoon heeft een gemiddeld QTc(F)-interval van > 450 ms (voor mannen) en > 470 ms (voor vrouwen) bij screening en dag -2. Als de gemiddelde QTc(F) de bovenstaande limieten overschrijdt, kan er één extra ECG in drievoud worden gemaakt. Als ook dit drievoud een abnormaal resultaat geeft, moet de proefpersoon worden uitgesloten.
• Proefpersoon heeft een polsslag van < 40 of > 90 slagen per minuut; gemiddelde systolische bloeddruk >140 mmHg; gemiddelde diastolische bloeddruk > 90 mmHg (metingen in drievoud nadat proefpersoon 5 minuten in rugligging heeft gelegen; pols wordt automatisch gemeten) bij screening en dag -2. In dat geval mag de beoordeling één keer [dag -2] worden herhaald.
• De patiënt ondergaat of heeft hemodialyse nodig of heeft een niertransplantatie ondergaan.
• Proefpersoon heeft gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan dag 1 geen stabiele dosis van toegestane gelijktijdige medicatie gebruikt en/of bij wie tijdens het onderzoek waarschijnlijk dosisveranderingen zullen optreden.
• Proefpersoon die in de loop van het onderzoek nieuwe gelijktijdige medicatie nodig heeft of waarschijnlijk nodig zal hebben.
• Patiënt met obstructieve uropathie of andere oorzaken van nierinsufficiëntie die geen verband houden met parenchymale nieraandoening en/of nierziekte.
• Proefpersoon met nierziekte secundair aan maligniteit.
• Patiënt met een fluctuerende of snel verslechterende nierfunctie binnen 4 weken voorafgaand aan het onderzoek, zoals aangegeven door sterk wisselende of verergerende klinische en/of laboratoriumsymptomen van nierinsufficiëntie binnen de screeningperiode.
• Betrokkene heeft diabetes mellitus type 1.

• Proefpersoon met een van de leverfunctietesten (ALT, AST, TBL) buiten het bereik zoals hieronder aangegeven. In dat geval mag de beoordeling één keer [dag -2] worden herhaald.

  • ALAT of ASAT > 2 x ULN
  • Totaal bilirubine > 1,5 x ULN
• Proefpersoon heeft binnen 6 maanden voorafgaand aan screening een hartinfarct of beroerte gehad.
• De proefpersoon heeft het syndroom van Gilbert.
• Proefpersoon heeft een klinisch significante voorgeschiedenis van allergische aandoeningen (waaronder geneesmiddelenallergieën, astma, eczeem of anafylactische reacties, maar met uitzondering van onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën op het moment van toediening).
• De proefpersoon heeft/had koortsachtige ziekte of symptomatische, virale, bacteriële (inclusief bovenste luchtweginfectie) of schimmelinfectie (niet-cutane) binnen een week voorafgaand aan opname in de kliniek op dag -2.
• Proefpersoon heeft in het verleden meer dan 21 eenheden alcohol per week gedronken (1 eenheid = 10 g pure alcohol = 250 ml bier [5%] of 35 ml sterke drank [35%] of 100 ml wijn [12%]) (> 14 eenheden alcohol voor vrouwelijke proefpersonen) binnen 3 maanden voorafgaand aan opname op de klinische afdeling.
• Proefpersoon gebruikt drugsmisbruik binnen 3 maanden voorafgaand aan opname op de klinische afdeling.
• Proefpersoon gebruikt regelmatig een stofwisselingsinductor (bijv. barbituraten, rifampicine) in de 3 maanden voorafgaand aan opname op de klinische afdeling.
• Proefpersoon had significant bloedverlies, doneerde één eenheid (450 ml) bloed of meer, of ontving een transfusie van bloed of bloedproducten binnen 60 dagen of doneerde plasma binnen 7 dagen voorafgaand aan opname in de kliniek op dag -2.
• Proefpersoon heeft een positieve serologische test voor HBsAg, anti-HAV (IgM), anti-HCV of anti-HIV 1+2.
• Proefpersoon heeft deelgenomen aan een interventioneel klinisch onderzoek of is behandeld met onderzoeksgeneesmiddelen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan de start van de screening.
• Proefpersoon is medewerker van de Astellas Group of CRO die betrokken is bij het onderzoek.