Исследование по оценке фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности ASP8232 у субъектов с почечной недостаточностью и у субъектов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек

Основное включение: Часть 1

• Утвержденное Независимым комитетом по этике (НЭК) письменное информированное согласие и формулировка конфиденциальности в соответствии с национальным законодательством должны быть получены от субъекта или законного представителя до любых процедур, связанных с исследованием (включая отмену запрещенных лекарств, если это применимо).
• Субъект мужского пола и его супруга/партнерша, способная к деторождению, должны использовать высокоэффективную контрацепцию, состоящую из 2 форм контроля над рождаемостью (1 из которых должен быть барьерным методом), начиная со скрининга и продолжая в течение всего периода исследования и в течение 28 дней ( или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше) после последнего введения исследуемого препарата.
• Субъекты мужского пола не должны сдавать сперму начиная с момента скрининга и в течение всего периода исследования, а также в течение как минимум 90 дней после последнего введения исследуемого препарата.

• Субъект женского пола должен быть либо:

  • постменопаузальный (определяется как минимум один год без менструаций) до скрининга, или
  • пременархальный до скрининга, или
  • подтвержденная хирургическая стерильность или статус после гистерэктомии (по крайней мере, за 1 месяц до скрининга), или
  • если женщина имеет детородный потенциал, должна иметь отрицательный результат анализа мочи на беременность при скрининге и должна использовать высокоэффективные средства контрацепции. Все женщины детородного возраста должны будут использовать высокоэффективную контрацепцию, состоящую из 2 форм контроля над рождаемостью (1 из которых должна быть барьерным методом), начиная с скрининга и в течение всего периода исследования и в течение 28 дней (или 5 периодов полувыведения препарата). исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше) после последнего введения исследуемого препарата.
• Субъект женского пола не должен кормить грудью и не должен кормить грудью во время скрининга или в течение периода исследования и в течение 28 дней [или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше] после последнего приема исследуемого препарата.
• Субъект женского пола не должен быть донором яйцеклеток, начиная со скрининга и в течение всего периода исследования, а также в течение 28 дней [или 5 периодов полураспада исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше] после последнего введения исследуемого препарата.
• Субъект соглашается не участвовать в другом интервенционном исследовании во время лечения.

Здоровые предметы:

• Субъект должен иметь значения рСКФ до введения дозы (на основе метода MDRD) при скрининге и в день -1 выше или равным 80 мл/мин/1,73. м2.

Субъекты с почечной недостаточностью:

• Субъект должен иметь значения рСКФ до введения дозы (на основе метода MDRD) при скрининге и в день -1 от 15 до < 30 мл/мин/1,73. м2, от 30 до

< 60 мл/мин/1,73 м2 или от 60 до < 80 мл/мин/1,73 м2 для пациентов с тяжелой, средней или легкой степенью почечной недостаточности соответственно.

Часть 2 Включение:

• Утвержденное Независимым комитетом по этике (НЭК) письменное информированное согласие и формулировка конфиденциальности в соответствии с национальным законодательством должны быть получены от субъекта или законного представителя до любых процедур, связанных с исследованием (включая отмену запрещенных лекарств, если это применимо).
• Субъект имеет либо известный, либо подтвержденный СД2 с ХБП в течение как минимум 1 года [скрининг].
• Возраст субъекта ≥ 35 и ≤ 80 лет.
• Субъект мужского пола и его супруга/партнерша, способная к деторождению, должны использовать высокоэффективную контрацепцию, состоящую из 2 форм контроля над рождаемостью (1 из которых должен быть барьерным методом), начиная со скрининга и продолжая в течение всего периода исследования и в течение 28 дней ( или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше) после последнего введения исследуемого препарата.
• Субъекты мужского пола не должны сдавать сперму начиная с момента скрининга и в течение всего периода исследования, а также в течение как минимум 90 дней после последнего введения исследуемого препарата.

• Субъект женского пола должен быть либо

  • постменопаузальный (определяется как минимум один год без менструаций) до скрининга, или
  • пременархальный до скрининга, или
  • подтвержденная хирургическая стерильность или статус после гистерэктомии (по крайней мере, за 1 месяц до скрининга), или
  • если детородный потенциал, должен иметь отрицательный тест мочи на беременность при скрининге и должен использовать высокоэффективную контрацепцию1. Все женщины детородного возраста должны будут использовать высокоэффективную контрацепцию, состоящую из 2 форм контроля над рождаемостью (1 из которых должна быть барьерным методом), начиная с скрининга и в течение всего периода исследования и в течение 28 дней (или 5 периодов полувыведения препарата). исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше) после последнего введения исследуемого препарата.
• Субъект женского пола не должен кормить грудью и не должен кормить грудью во время скрининга или в течение периода исследования и в течение 28 дней (или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше) после последнего приема исследуемого препарата.
• Субъект женского пола не должен быть донором яйцеклеток, начиная со скрининга и в течение всего периода исследования и в течение 28 дней (или 5 периодов полураспада исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше) после последнего введения исследуемого препарата.
• Субъект находится на стабильной терапии ингибиторами АПФ или БРА в течение не менее 3 месяцев [скрининг].
• Субъект получает стабильную антигипергликемическую терапию, т.е. с метформином, SUD, TZD или ингибитором DPP-4.
• рСКФ субъекта находится в пределах 15-60 мл/мин/1,73. м2 (по методу MDRD).
• Уровень HbA1c субъекта ниже 7,5% при поступлении в клинику на день -2.
• Субъект имеет стабильное кровяное давление в течение как минимум 3–6 месяцев до регистрации.
• UACR субъекта выше 30 мг/г при поступлении в клинику на день -2.

Часть 1 Исключение:

Все предметы:

• Субъект женского пола, который был беременен в течение 6 месяцев до скрининга или кормил грудью в течение 3 месяцев до скрининга.
• Субъект имеет известную или предполагаемую гиперчувствительность к ASP8232 или любым компонентам используемого препарата.
• Субъект имеет какие-либо клинически значимые аллергические состояния в анамнезе (включая лекарственную аллергию, астму, экзему или анафилактические реакции, но исключая невылеченные, бессимптомные, сезонные аллергии на момент введения дозы).
• У субъекта синдром Жильбера.
• У субъекта было/было лихорадочное заболевание или симптоматическая, вирусная, бактериальная (включая инфекцию верхних дыхательных путей) или грибковая (не кожная) инфекция в течение 1 недели до регистрации в клинике.
• Субъект имеет историю курения более 10 сигарет (или эквивалентного количества табака) в день в течение 3 месяцев до поступления в клиническое отделение.
• Субъект имеет историю употребления более 21 единицы алкоголя в неделю (1 единица = 10 г чистого спирта = 250 мл пива [5%] или 35 мл крепких спиртных напитков [35%] или 100 мл вина [12%]) (> 14 единиц алкоголя для лиц женского пола) в течение 3 месяцев до поступления в клиническое отделение.
• Субъект употребляет наркотики в течение 3 месяцев до поступления в клиническое отделение.
• Субъект регулярно использует любой индуктор метаболизма (например, барбитураты, рифампин) за 3 мес до поступления в клиническое отделение.
• Субъект имел какую-либо значительную кровопотерю, сдал одну единицу (450 мл) крови или более или получил переливание любой крови или продуктов крови в течение 60 дней или сдал плазму в течение 7 дней до поступления в клинику в день -1.
• Субъект имеет положительный серологический тест на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), вирус гепатита А (анти-HAV [IgM]), вирус гепатита С (анти-HCV) или вирус иммунодефицита человека 1 + 2 (анти- ВИЧ 1+2).
• Субъект участвовал в любом интервенционном клиническом исследовании или лечился какими-либо исследуемыми препаратами в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до начала скрининга.
• Субъект является сотрудником группы Astellas или организации клинических исследований (CRO), участвующим в исследовании.

Здоровые предметы:

• У субъекта любой из функциональных тестов печени (аланинаминотрансфераза [ALT], аспартатаминотрансфераза [AST], общий билирубин [TBL]) выше верхней границы нормы. В таком случае оценку можно повторить один раз [день -1].
• Субъект имеет средний интервал QTc(F) > 430 мс (для мужчин) и > 450 мс (для женщин) при скрининге и в день -1. Если среднее значение QTc(F) превышает указанные выше пределы, может быть снята одна дополнительная электрокардиограмма (ЭКГ) в трех повторностях. Если эта тройная повторность также дает аномальный результат, субъект должен быть исключен.
• Субъект принимает любые прописанные или не прописанные лекарства (включая витамины, заместительную гормональную терапию, натуральные и растительные лекарственные средства, напр. зверобой) за 2 недели до приема исследуемого препарата, за исключением эпизодического применения парацетамола (до 2 г/сут).

Субъекты с почечной недостаточностью:

• Субъект находится на гемодиализе или ему требуется гемодиализ, или ему была пересажена почка.
• У субъекта среднее систолическое артериальное давление в положении лежа < 90 или > 160 мм рт. ст. и среднее диастолическое артериальное давление < 50 или > 100 мм рт. ст., или частота пульса < 40 или > 90 ударов в минуту при скрининге и в день -1. В таком случае оценку можно повторить один раз (день -1).
• Субъект имеет средний интервал QTc(F) > 450 мс (для мужчин) и > 470 мс (для женщин) при скрининге и в день -1. Если среднее значение QTc(F) превышает указанные выше пределы, может быть снята еще одна дополнительная ЭКГ в трех повторах. Если эта тройная повторность также дает аномальный результат, субъект должен быть исключен.
• Субъект не принимал стабильную дозу разрешенных сопутствующих препаратов в течение как минимум 2 недель до 1-го дня и/или для которого во время исследования могут произойти изменения дозы.
• Субъекту требуются или могут потребоваться какие-либо новые сопутствующие лекарства в ходе исследования.
• У субъекта обструктивная уропатия или другие причины почечной недостаточности, не связанные с паренхиматозным заболеванием почек и/или заболеванием почек.
• У субъекта заболевание почек, вторичное по отношению к злокачественному новообразованию.
• Субъект имеет колеблющуюся или быстро ухудшающуюся функцию почек в течение 4 недель до скрининга, о чем свидетельствуют сильно меняющиеся или ухудшающиеся клинические и/или лабораторные признаки почечной недостаточности в течение периода скрининга.

• У субъекта любой из показателей функции печени (АЛТ, АСТ, ТБЛ) выходит за пределы допустимого диапазона. В таком случае оценку можно повторить один раз [день -1].

  • АЛТ или АСТ > 2 x верхняя граница нормы (ВГН)
  • ТБЛ > 1,5 х ВГН

Часть 2 Исключение

• Субъект женского пола, который был беременен в течение 6 месяцев до скрининговой оценки или кормил грудью в течение 3 месяцев до скрининга.
• Субъект имеет известную или предполагаемую гиперчувствительность к ASP8232, синистрину или любым компонентам используемого препарата.
• Субъект участвовал в первой части исследования 8232-CL-0002.
• Субъект имеет средний интервал QTc(F) > 450 мс (для мужчин) и > 470 мс (для женщин) при скрининге и на -2 день. Если среднее значение QTc(F) превышает указанные выше пределы, может быть снята еще одна дополнительная ЭКГ в трех повторах. Если эта тройная повторность также дает аномальный результат, субъект должен быть исключен.
• У субъекта пульс < 40 или > 90 ударов в минуту; среднее систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст.; среднее диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст. (измерения проводились в трех повторностях после того, как субъект отдыхал в положении лежа на спине в течение 5 минут; пульс будет измеряться автоматически) при скрининге и в день -2. В таком случае оценку можно повторить один раз [день -2].
• Субъект находится на гемодиализе или ему требуется гемодиализ, или ему была пересажена почка.
• Субъект не принимал стабильную дозу разрешенных сопутствующих препаратов в течение как минимум 2 недель до 1-го дня и/или для которого во время исследования могут произойти изменения дозы.
• Субъект, которому требуются или могут потребоваться какие-либо новые сопутствующие лекарства в ходе исследования.
• Субъект с обструктивной уропатией или другими причинами почечной недостаточности, не связанными с паренхиматозным заболеванием почек и/или заболеванием почек.
• Субъект с заболеванием почек, вторичным по отношению к злокачественному новообразованию.
• Субъект, у которого наблюдается колеблющаяся или быстро ухудшающаяся функция почек в течение 4 недель до исследования, о чем свидетельствуют сильно меняющиеся или ухудшающиеся клинические и/или лабораторные признаки почечной недостаточности в течение периода скрининга.
• У субъекта сахарный диабет 1 типа.

• Субъект с любым из функциональных тестов печени (ALT, AST, TBL) вне диапазона, как указано ниже. В таком случае оценку можно повторить один раз [день -2].

  • АЛТ или АСТ > 2 х ВГН
  • Общий билирубин > 1,5 х ВГН
• Субъект перенес инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев до скрининга.
• У субъекта синдром Жильбера.
• Субъект имеет какие-либо клинически значимые аллергические состояния в анамнезе (включая лекарственную аллергию, астму, экзему или анафилактические реакции, но исключая невылеченные, бессимптомные, сезонные аллергии на момент введения дозы).
• У субъекта имеется/было лихорадочное заболевание или симптоматическая вирусная, бактериальная (включая инфекцию верхних дыхательных путей) или грибковая (не кожная) инфекция в течение одной недели до поступления в клинику в день -2.
• Субъект имеет историю употребления более 21 единицы алкоголя в неделю (1 единица = 10 г чистого спирта = 250 мл пива [5%] или 35 мл крепких спиртных напитков [35%] или 100 мл вина [12%]) (> 14 единиц алкоголя для лиц женского пола) в течение 3 месяцев до поступления в клиническое отделение.
• Субъект употребляет наркотики в течение 3 месяцев до поступления в клиническое отделение.
• Субъект регулярно использует любой индуктор метаболизма (например, барбитураты, рифампин) за 3 месяца до поступления в клиническое отделение.
• Субъект имел какую-либо значительную кровопотерю, сдал одну единицу (450 мл) крови или более или получил переливание любой крови или продуктов крови в течение 60 дней или сдал плазму в течение 7 дней до поступления в клинику на день -2.
• Субъект имеет положительный серологический тест на HBsAg, анти-ВГА (IgM), анти-ВГС или анти-ВИЧ 1+2.
• Субъект участвовал в любом интервенционном клиническом исследовании или лечился какими-либо исследуемыми препаратами в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до начала скрининга.
• Субъект является сотрудником Astellas Group или CRO, участвующим в исследовании.