Studie k hodnocení farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti ASP8232 u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s diabetes mellitus 2. typu s chronickým onemocněním ledvin

Hlavní zařazení: Část 1

• Písemný informovaný souhlas a jazyk ochrany osobních údajů schválený nezávislou etickou komisí (IEC) podle národních předpisů je nutné získat od subjektu nebo jeho zákonně oprávněného zástupce před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií (včetně případného stažení zakázaných léků).
• Muž a jeho manželka/partnerka, která je v plodném věku, musí používat vysoce účinnou antikoncepci sestávající ze 2 forem antikoncepce (z nichž jedna musí být bariérová) počínaje screeningem a pokračovat po celou dobu studie a po dobu 28 dnů ( nebo 5 poločasů hodnoceného léčiva, podle toho, který je delší) po konečném podání studovaného léčiva.
• Mužský subjekt nesmí darovat spermie počínaje screeningem a během období studie a alespoň 90 dnů po konečném podání studovaného léku.

• Ženský subjekt musí být buď:

  • postmenopauzální (definováno jako minimálně jeden rok bez menstruace) před screeningem, popř
  • premenarchální před screeningem, popř
  • dokumentován chirurgicky sterilní nebo stav po hysterektomii (alespoň 1 měsíc před screeningem), popř
  • pokud je ve fertilním věku, musí mít negativní těhotenský test v moči při screeningu a musí používat vysoce účinnou antikoncepci. Všechny ženy ve fertilním věku budou muset používat vysoce účinnou antikoncepci sestávající ze 2 forem antikoncepce (z nichž 1 musí být bariérová) počínaje screeningem a po celou dobu studie a po dobu 28 dnů (nebo 5 poločasů studované léčivo, podle toho, co je delší) po konečném podání studovaného léčiva.
• Ženský subjekt nesmí kojit a nesmí kojit při screeningu nebo během období studie a po dobu 28 dnů [nebo 5 poločasů hodnoceného léčiva, podle toho, co je delší] po konečném podání studovaného léčiva.
• Žena nesmí darovat vajíčka počínaje screeningem a během období studie a po dobu 28 dnů [nebo 5 poločasů hodnoceného léčiva, podle toho, co je delší] po konečném podání studovaného léčiva.
• Subjekt souhlasí s tím, že se během léčby nezúčastní jiné intervenční studie.

Zdravé předměty:

• Subjekt musí mít hodnoty eGFR před dávkou (na základě metody MDRD) při screeningu a den -1 vyšší nebo rovné 80 ml/min/1,73 m2.

Subjekty s poruchou funkce ledvin:

• Subjekt musí mít hodnoty eGFR před dávkou (na základě metody MDRD) při screeningu a den -1 od 15 do < 30 ml/min/1,73 m2, 30 až

< 60 ml/min/1,73 m2 nebo 60 až < 80 ml/min/1,73 m2 pro subjekty s těžkým, středně těžkým nebo lehkým poškozením ledvin.

Zahrnutí části 2:

• Písemný informovaný souhlas a jazyk ochrany osobních údajů schválený nezávislou etickou komisí (IEC) podle národních předpisů je nutné získat od subjektu nebo jeho zákonně oprávněného zástupce před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií (včetně případného stažení zakázaných léků).
• Subjekt má buď známý nebo potvrzený T2DM s CKD po dobu alespoň 1 roku [screening].
• Subjekt je ve věku ≥ 35 a ≤ 80 let.
• Muž a jeho manželka/partnerka, která je v plodném věku, musí používat vysoce účinnou antikoncepci sestávající ze 2 forem antikoncepce (z nichž jedna musí být bariérová) počínaje screeningem a pokračovat po celou dobu studie a po dobu 28 dnů ( nebo 5 poločasů hodnoceného léčiva, podle toho, který je delší) po konečném podání studovaného léčiva.
• Mužský subjekt nesmí darovat spermie počínaje screeningem a během období studie a alespoň 90 dnů po konečném podání studovaného léku.

• Ženský subjekt musí být buď

  • postmenopauzální (definováno jako minimálně jeden rok bez menstruace) před Screeningem nebo
  • premenarchální před screeningem, popř
  • dokumentován chirurgicky sterilní nebo stav po hysterektomii (alespoň 1 měsíc před screeningem), popř
  • pokud je ve fertilním věku, musí mít negativní těhotenský test v moči při screeningu a musí používat vysoce účinnou antikoncepci1. Všechny ženy ve fertilním věku budou muset používat vysoce účinnou antikoncepci sestávající ze 2 forem antikoncepce (z nichž 1 musí být bariérová) počínaje screeningem a po celou dobu studie a po dobu 28 dnů (nebo 5 poločasů studované léčivo, podle toho, co je delší) po konečném podání studovaného léčiva.
• Samice nesmí kojit a nesmí kojit při screeningu nebo během období studie a po dobu 28 dnů (nebo 5 poločasů hodnoceného léčiva, podle toho, co je delší) po konečném podání studovaného léčiva.
• Žena nesmí darovat vajíčka počínaje screeningem a během období studie a po dobu 28 dnů (nebo 5 poločasů hodnoceného léčiva, podle toho, co je delší) po konečném podání studovaného léčiva.
• Subjekt je na stabilní léčbě ACE inhibitory nebo ARB po dobu alespoň 3 měsíců [screening].
• Subjekt je na stabilní antihyperglykemické terapii, např. s metforminem, SUD, TZD nebo inhibitorem DPP-4.
• eGFR subjektu je mezi 15-60 ml/min/1,73 m2 (na základě metody MDRD).
• Hladina HbA1c subjektu je nižší než 7,5 % při přijetí na kliniku v den -2.
• Subjekt má stabilní krevní tlak po dobu alespoň 3 až 6 měsíců před zařazením.
• UACR subjektu je vyšší než 30 mg/g při přijetí na kliniku v den -2.

Část 1 Vyloučení:

Všechny předměty:

• Žena, která byla těhotná během 6 měsíců před screeningem nebo kojila během 3 měsíců před screeningem.
• Subjekt má známou nebo předpokládanou přecitlivělost na ASP8232 nebo jakoukoli složku použité formulace.
• Subjekt má jakoukoli klinicky významnou anamnézu alergických stavů (včetně lékových alergií, astmatu, ekzému nebo anafylaktických reakcí, ale s výjimkou neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době dávkování).
• Subjekt má Gilbertův syndrom.
• Subjekt měl/měl horečnaté onemocnění nebo symptomatickou, virovou, bakteriální (včetně infekce horních cest dýchacích) nebo plísňovou (nekutánní) infekci během 1 týdne před klinickou kontrolou.
• Subjekt v minulosti kouřil více než 10 cigaret (nebo ekvivalentní množství tabáku) denně během 3 měsíců před přijetím na klinickou jednotku.
• Subjekt v minulosti vypil více než 21 jednotek alkoholu týdně (1 jednotka = 10 g čistého alkoholu = 250 ml piva [5 %] nebo 35 ml lihovin [35 %] nebo 100 ml vína [12 %]) (> 14 jednotek alkoholu u žen) během 3 měsíců před přijetím na klinické oddělení.
• Subjekt užívá návykové látky během 3 měsíců před přijetím na klinické oddělení.
• Subjekt pravidelně užívá jakýkoli induktor metabolismu (např. barbituráty, rifampin) během 3 měsíců před přijetím na klinické oddělení.
• Subjekt měl jakoukoli významnou ztrátu krve, daroval jednu jednotku (450 ml) krve nebo více nebo dostal transfuzi jakékoli krve nebo krevních produktů během 60 dnů nebo daroval plazmu během 7 dnů před přijetím na kliniku v den -1.
• Subjekt má pozitivní sérologický test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), virus hepatitidy A (anti-HAV [IgM]), virus hepatitidy C (anti-HCV) nebo virus lidské imunodeficience 1 + 2 (anti- HIV 1+2).
• Subjekt se účastnil jakékoli intervenční klinické studie nebo byl léčen jakýmkoliv hodnoceným léčivem během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před zahájením screeningu.
• Subjekt je zaměstnancem Astellas Group nebo Clinical Research Organization (CRO) zapojeným do studie.

Zdravé předměty:

• Subjekt má některý z jaterních testů (alaninaminotransferáza [ALT], aspartátaminotransferáza [AST], celkový bilirubin [TBL]) nad horní hranicí normálu. V takovém případě lze hodnocení jednou opakovat [den -1].
• Subjekt má průměrný interval QTc(F) > 430 ms (u mužů) a > 450 ms (u žen) při screeningu a den -1. Pokud průměrná hodnota QTc(F) překročí výše uvedené limity, lze provést ještě jeden trojitý elektrokardiogram (EKG). Pokud tento triplikát také poskytne abnormální výsledek, subjekt by měl být vyloučen.
• Subjekt užívá jakékoli předepsané i nepředepsané léky (včetně vitamínů, hormonální substituční terapie, přírodních a rostlinných léků, např. třezalka tečkovaná) během 2 týdnů před podáním studovaného léku, s výjimkou příležitostného užití paracetamolu (až 2 g/den).

Subjekty s poruchou funkce ledvin:

• Subjekt je na hemodialýze nebo potřebuje hemodialýzu nebo podstoupil transplantaci ledviny.
• Subjekt má střední systolický krevní tlak vleže < 90 nebo > 160 mmHg a průměrný diastolický krevní tlak < 50 nebo > 100 mmHg, nebo tepovou frekvenci < 40 nebo > 90 tepů p/m, při screeningu a den -1. V takovém případě lze hodnocení jednou opakovat (den -1).
• Subjekt má průměrný interval QTc(F) > 450 ms (u mužů) a > 470 ms (u žen) při screeningu a den -1. Pokud průměrná hodnota QTc(F) překročí výše uvedené limity, lze provést ještě jedno trojité EKG. Pokud tento triplikát také poskytne abnormální výsledek, subjekt by měl být vyloučen.
• Subjekt nebyl na stabilní dávce povolených souběžných léků po dobu alespoň 2 týdnů před dnem 1 a/nebo u kterého je pravděpodobné, že během studie dojde ke změnám dávky.
• Subjekt vyžaduje nebo pravděpodobně bude vyžadovat jakékoli nové doprovodné léky v průběhu studie.
• Subjekt má obstrukční uropatii nebo jiné příčiny poškození ledvin, které nesouvisí s parenchymální poruchou ledvin a/nebo onemocněním ledvin.
• Subjekt má onemocnění ledvin sekundární k malignitě.
• Subjekt má kolísající nebo rychle se zhoršující renální funkce během 4 týdnů před screeningem, jak je indikováno výraznými změnami nebo zhoršením klinických a/nebo laboratorních známek renálního poškození během screeningového období.

• Subjekt má některý z jaterních funkčních testů (ALT, AST, TBL) mimo rozsah. V takovém případě lze hodnocení jednou opakovat [den -1].

  • ALT nebo AST > 2 x horní hranice normálu (ULN)
  • TBL > 1,5 x ULN

Část 2 Vyloučení

• Žena, která byla těhotná během 6 měsíců před screeningovým hodnocením nebo kojila během 3 měsíců před screeningem.
• Subjekt má známou nebo předpokládanou přecitlivělost na ASP8232 nebo sinistrin nebo jakékoli složky použité formulace.
• Subjekt se účastnil části 1 studie 8232-CL-0002.
• Subjekt má průměrný interval QTc(F) > 450 ms (u mužů) a > 470 ms (u žen) při screeningu a den -2. Pokud průměrná hodnota QTc(F) překročí výše uvedené limity, lze provést ještě jedno trojité EKG. Pokud tento triplikát také poskytne abnormální výsledek, subjekt by měl být vyloučen.
• Subjekt má puls < 40 nebo > 90 bpm; průměrný systolický krevní tlak >140 mmHg; průměrný diastolický krevní tlak > 90 mmHg (měření prováděno třikrát poté, co subjekt odpočíval v poloze na zádech po dobu 5 minut; puls bude měřen automaticky) při screeningu a den -2. V takovém případě lze hodnocení jednou opakovat [den -2].
• Subjekt je na hemodialýze nebo potřebuje hemodialýzu nebo podstoupil transplantaci ledviny.
• Subjekt nebyl na stabilní dávce povolených souběžných léků po dobu alespoň 2 týdnů před dnem 1 a/nebo u kterého je pravděpodobné, že během studie dojde ke změnám dávky.
• Subjekt, který v průběhu studie vyžaduje nebo pravděpodobně bude potřebovat jakoukoli novou souběžnou medikaci.
• Subjekt, který má obstrukční uropatii nebo jiné příčiny poškození ledvin nesouvisející s parenchymální poruchou ledvin a/nebo onemocněním ledvin.
• Subjekt, který má onemocnění ledvin sekundární k malignitě.
• Subjekt, který má kolísající nebo rychle se zhoršující renální funkce během 4 týdnů před studií, jak je indikováno výraznými kolísáním nebo zhoršením klinických a/nebo laboratorních známek renálního poškození během screeningového období.
• Subjekt má diabetes mellitus 1. typu.

• Subjekt s některým z jaterních funkčních testů (ALT, AST, TBL) mimo rozsah, jak je uvedeno níže. V takovém případě lze hodnocení jednou opakovat [den -2].

  • ALT nebo AST > 2 x ULN
  • Celkový bilirubin > 1,5 x ULN
• Subjekt měl infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu během 6 měsíců před screeningem.
• Subjekt má Gilbertův syndrom.
• Subjekt má jakoukoli klinicky významnou anamnézu alergických stavů (včetně lékových alergií, astmatu, ekzému nebo anafylaktických reakcí, ale s výjimkou neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době dávkování).
• Subjekt má/měl horečnaté onemocnění nebo symptomatickou, virovou, bakteriální (včetně infekce horních cest dýchacích) nebo plísňovou (nekutánní) infekci během jednoho týdne před přijetím na kliniku v den -2.
• Subjekt v minulosti vypil více než 21 jednotek alkoholu týdně (1 jednotka = 10 g čistého alkoholu = 250 ml piva [5 %] nebo 35 ml lihovin [35 %] nebo 100 ml vína [12 %]) (> 14 jednotek alkoholu u žen) během 3 měsíců před přijetím na klinické oddělení.
• Užívání návykových látek subjektem během 3 měsíců před přijetím na klinické oddělení.
• Subjekt pravidelně užívá jakýkoli induktor metabolismu (např. barbituráty, rifampin) během 3 měsíců před přijetím na klinické oddělení.
• Subjekt měl jakoukoli významnou ztrátu krve, daroval jednu jednotku (450 ml) krve nebo více nebo dostal transfuzi jakékoli krve nebo krevních produktů během 60 dnů nebo daroval plazmu během 7 dnů před přijetím na kliniku v den -2.
• Subjekt má pozitivní sérologický test na HBsAg, anti HAV (IgM), anti-HCV nebo anti-HIV 1+2.
• Subjekt se účastnil jakékoli intervenční klinické studie nebo byl léčen jakýmkoliv hodnoceným léčivem během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před zahájením screeningu.
• Subjekt je zaměstnancem Astellas Group nebo CRO zapojeným do studie.