Um estudo para avaliar a farmacocinética, a farmacodinâmica e a segurança do ASP8232 em indivíduos com insuficiência renal e em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 com doença renal crônica

Inclusão Principal: Parte 1

• O Consentimento Informado por escrito aprovado pelo Comitê de Ética Independente (IEC) e a linguagem de privacidade de acordo com os regulamentos nacionais devem ser obtidos do sujeito ou representante legalmente autorizado antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo (incluindo a retirada de medicamentos proibidos, se aplicável).
• Indivíduo do sexo masculino e sua esposa/companheira com potencial para engravidar devem usar contracepção altamente eficaz, consistindo em 2 formas de controle de natalidade (1 das quais deve ser um método de barreira) começando na triagem e continuando durante todo o período do estudo e por 28 dias ( ou 5 meias-vidas do medicamento do estudo, o que for mais longo) após a administração final do medicamento do estudo.
• O indivíduo do sexo masculino não deve doar esperma começando na triagem e durante todo o período do estudo e por pelo menos 90 dias após a administração final do medicamento do estudo.

• O sujeito feminino deve ser:

  • pós-menopausa (definida como pelo menos um ano sem menstruação) antes da triagem, ou
  • pré-menarca antes da triagem, ou
  • documentado cirurgicamente estéril ou status pós-histerectomia (pelo menos 1 mês antes da triagem), ou
  • se tiver potencial para engravidar, deve ter um teste de gravidez de urina negativo na triagem e deve estar usando contracepção altamente eficaz. Todas as mulheres com potencial para engravidar deverão usar contracepção altamente eficaz, consistindo em 2 formas de controle de natalidade (1 das quais deve ser um método de barreira) começando na triagem e durante todo o período do estudo e por 28 dias (ou 5 meias-vidas do medicamento do estudo, o que for mais longo) após a administração final do medicamento do estudo.
• A participante do sexo feminino não deve estar amamentando e não deve estar amamentando na triagem ou durante o período do estudo e por 28 dias [ou 5 meias-vidas do medicamento do estudo, o que for mais longo] após a administração final do medicamento do estudo.
• A participante do sexo feminino não deve doar óvulos começando na triagem e durante todo o período do estudo e por 28 dias [ou 5 meias-vidas do medicamento do estudo, o que for mais longo] após a administração final do medicamento do estudo.
• O sujeito concorda em não participar de outro estudo de intervenção durante o tratamento.

Sujeitos Saudáveis:

• O sujeito deve ter valores de eGFR pré-dose (com base no método MDRD) na triagem e no dia -1 maior ou igual a 80 mL/min/1,73 m2.

Indivíduos com Insuficiência Renal:

• O sujeito deve ter valores de eGFR pré-dose (com base no método MDRD) na triagem e no dia -1 de 15 a < 30 mL/min/1,73 m2, 30 a

< 60 mL/min/1,73 m2 ou 60 a < 80 mL/min/1,73 m2 para indivíduos com insuficiência renal grave, moderada ou leve, respectivamente.

Parte 2 Inclusão:

• O Consentimento Informado por escrito aprovado pelo Comitê de Ética Independente (IEC) e a linguagem de privacidade de acordo com os regulamentos nacionais devem ser obtidos do sujeito ou representante legalmente autorizado antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo (incluindo a retirada de medicamentos proibidos, se aplicável).
• O sujeito conhece ou confirmou T2DM com DRC por pelo menos 1 ano [triagem].
• O sujeito tem ≥ 35 e ≤ 80 anos de idade.
• Indivíduo do sexo masculino e sua esposa/companheira com potencial para engravidar devem usar contracepção altamente eficaz, consistindo em 2 formas de controle de natalidade (1 das quais deve ser um método de barreira) começando na triagem e continuando durante todo o período do estudo e por 28 dias ( ou 5 meias-vidas do medicamento do estudo, o que for mais longo) após a administração final do medicamento do estudo.
• O indivíduo do sexo masculino não deve doar esperma começando na triagem e durante todo o período do estudo e por pelo menos 90 dias após a administração final do medicamento do estudo.

• Sujeito feminino deve ser

  • pós-menopausa (definida como pelo menos um ano sem menstruação) antes da triagem, ou
  • pré-menarca antes da triagem, ou
  • documentado cirurgicamente estéril ou status pós-histerectomia (pelo menos 1 mês antes da triagem), ou
  • se tiver potencial para engravidar, deve ter um teste de gravidez de urina negativo na triagem e deve estar usando contracepção altamente eficaz1. Todas as mulheres com potencial para engravidar deverão usar contracepção altamente eficaz, consistindo em 2 formas de controle de natalidade (1 das quais deve ser um método de barreira) começando na triagem e durante todo o período do estudo e por 28 dias (ou 5 meias-vidas do medicamento do estudo, o que for mais longo) após a administração final do medicamento do estudo.
• A participante do sexo feminino não deve estar amamentando e não deve estar amamentando na triagem ou durante o período do estudo e por 28 dias (ou 5 meias-vidas do medicamento do estudo, o que for mais longo) após a administração final do medicamento do estudo.
• O sujeito do sexo feminino não deve doar óvulos começando na triagem e durante todo o período do estudo e por 28 dias (ou 5 meias-vidas do medicamento do estudo, o que for mais longo) após a administração final do medicamento do estudo.
• O sujeito está em uma terapia estável com inibidores da ECA ou ARB por pelo menos 3 meses [triagem].
• O sujeito está em uma terapia anti-hiperglicemia estável, por exemplo com Metformina, SUD, TZD ou inibidor DPP-4.
• A eGFR do sujeito está entre 15-60 mL/min/1,73 m2 (baseado no método MDRD).
• O nível de HbA1c do sujeito é inferior a 7,5% na admissão clínica no dia -2.
• O sujeito tem uma pressão arterial estável por pelo menos 3 a 6 meses antes da inscrição.
• O UACR do sujeito é superior a 30 mg/g na admissão clínica no dia -2.

Exclusão da Parte 1:

Todos os assuntos:

• Indivíduo do sexo feminino que esteve grávida até 6 meses antes da triagem ou amamentando dentro de 3 meses antes da triagem.
• O sujeito tem hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao ASP8232 ou a qualquer componente da formulação usada.
• O indivíduo tem qualquer histórico clinicamente significativo de condições alérgicas (incluindo alergias a medicamentos, asma, eczema ou reações anafiláticas, mas excluindo alergias sazonais assintomáticas não tratadas no momento da dosagem).
• O sujeito tem a síndrome de Gilbert.
• O indivíduo tem/teve doença febril ou infecção sintomática, viral, bacteriana (incluindo infecção respiratória superior) ou fúngica (não cutânea) dentro de 1 semana antes do check-in na clínica.
• O sujeito tem histórico de fumar mais de 10 cigarros (ou quantidade equivalente de tabaco) por dia nos 3 meses anteriores à admissão na Unidade Clínica.
• O indivíduo tem histórico de beber mais de 21 unidades de álcool por semana (1 unidade = 10 g de álcool puro = 250 mL de cerveja [5%] ou 35 mL de destilados [35%] ou 100 mL de vinho [12%]) (> 14 unidades de álcool para mulheres) nos 3 meses anteriores à admissão na Unidade Clínica.
• Sujeito usa drogas de abuso nos 3 meses anteriores à admissão na Unidade Clínica.
• O sujeito usa regularmente qualquer indutor do metabolismo (por exemplo, barbitúricos, rifampicina ) nos 3 meses anteriores à admissão na Unidade Clínica.
• O indivíduo teve qualquer perda significativa de sangue, doou uma unidade (450 mL) de sangue ou mais, ou recebeu uma transfusão de qualquer sangue ou hemoderivados dentro de 60 dias ou doou plasma dentro de 7 dias antes da admissão clínica no dia -1.
• O sujeito tem teste sorológico positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anti-vírus da hepatite A (anti-HAV [IgM]), anti-vírus da hepatite C (anti-HCV) ou anti- vírus da imunodeficiência humana 1 + 2 (anti- VIH 1+2).
• O sujeito participou de qualquer estudo clínico intervencionista ou foi tratado com qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do início da triagem.
• O sujeito é um funcionário do Grupo Astellas ou da Organização de Pesquisa Clínica (CRO) envolvido no estudo.

Sujeitos Saudáveis:

• O sujeito tem qualquer um dos testes de função hepática (Alanina Aminotransferase [ALT], Aspartato Aminotransferase [AST], bilirrubina total [TBL]) acima do limite superior do normal. Nesse caso, a avaliação pode ser repetida uma vez [dia -1].
• O indivíduo tem um intervalo QTc(F) médio de > 430 ms (para homens) e > 450 ms (para mulheres) na triagem e no dia -1. Se o QTc(F) médio exceder os limites acima, um eletrocardiograma (ECG) triplicado adicional pode ser feito. Se esta triplicata também der um resultado anormal, o sujeito deve ser excluído.
• O sujeito usa qualquer medicamento prescrito ou não prescrito (incluindo vitaminas, terapia de reposição hormonal, remédios naturais e fitoterápicos, por exemplo, Erva de São João) nas 2 semanas anteriores à administração do medicamento em estudo, exceto para uso ocasional de paracetamol (até 2 g/dia).

Indivíduos com Insuficiência Renal:

• O sujeito está em ou requer hemodiálise ou recebeu um transplante de rim.
• O indivíduo tem uma pressão arterial sistólica média supina < 90 ou > 160 mmHg e uma pressão arterial diastólica média < 50 ou > 100 mmHg, ou frequência de pulso < 40 ou > 90 batimentos p/m, na triagem e no dia -1. Nesse caso, a avaliação pode ser repetida uma vez (dia -1).
• O indivíduo tem um intervalo QTc(F) médio de > 450 ms (para homens) e > 470 ms (para mulheres) na triagem e no dia -1. Se o QTc(F) médio exceder os limites acima, um ECG triplicado adicional pode ser feito. Se esta triplicata também der um resultado anormal, o sujeito deve ser excluído.
• O sujeito não tomou uma dose estável de medicamentos concomitantes permitidos por pelo menos 2 semanas antes do dia 1 e/ou para quem é provável que ocorram alterações de dose durante o estudo.
• O sujeito requer ou provavelmente exigirá novos medicamentos concomitantes durante o estudo.
• O sujeito tem uropatia obstrutiva ou outras causas de insuficiência renal não relacionadas ao distúrbio do parênquima renal e/ou doença do rim.
• O sujeito tem doença renal secundária a malignidade.
• O sujeito tem uma função renal flutuante ou em rápida deterioração dentro de 4 semanas antes da triagem, conforme indicado pela forte variação ou piora dos sinais clínicos e/ou laboratoriais de insuficiência renal dentro do período de triagem.

• O sujeito tem qualquer um dos testes de função hepática (ALT, AST, TBL) fora do intervalo. Nesse caso, a avaliação pode ser repetida uma vez [dia -1].

  • ALT ou AST > 2 x limite superior do normal (ULN)
  • TBL > 1,5 x LSN

Parte 2 Exclusão

• Indivíduo do sexo feminino que esteve grávida até 6 meses antes da avaliação de triagem ou amamentando dentro de 3 meses antes da triagem.
• O sujeito tem hipersensibilidade conhecida ou suspeita a ASP8232 ou sinistrina, ou qualquer componente da formulação usada.
• O sujeito participou da parte 1 do estudo 8232-CL-0002.
• O indivíduo tem um intervalo QTc(F) médio de > 450 ms (para homens) e > 470 ms (para mulheres) na triagem e no dia -2. Se o QTc(F) médio exceder os limites acima, um ECG triplicado adicional pode ser feito. Se esta triplicata também der um resultado anormal, o sujeito deve ser excluído.
• O indivíduo tem pulso < 40 ou > 90 bpm; pressão arterial sistólica média >140 mmHg; pressão arterial diastólica média > 90 mmHg (medidas feitas em triplicata após o indivíduo estar em repouso na posição supina por 5 min; o pulso será medido automaticamente) na triagem e no dia -2. Nesse caso, a avaliação pode ser repetida uma vez [dia -2].
• O sujeito está em ou requer hemodiálise ou recebeu um transplante de rim.
• O sujeito não tomou uma dose estável de medicamentos concomitantes permitidos por pelo menos 2 semanas antes do dia 1 e/ou para quem é provável que ocorram alterações de dose durante o estudo.
• Sujeito que requer ou é provável que necessite de novos medicamentos concomitantes durante o curso do estudo.
• Sujeito com uropatia obstrutiva ou outras causas de insuficiência renal não relacionadas a distúrbio parenquimatoso renal e/ou doença renal.
• Sujeito que tem doença renal secundária a malignidade.
• Indivíduo que apresenta uma função renal flutuante ou em rápida deterioração dentro de 4 semanas antes do estudo, conforme indicado por forte variação ou piora dos sinais clínicos e/ou laboratoriais de insuficiência renal durante o período de triagem.
• O sujeito tem diabetes mellitus tipo 1.

• Indivíduo com qualquer um dos testes de função hepática (ALT, AST, TBL) fora do intervalo indicado abaixo. Nesse caso, a avaliação pode ser repetida uma vez [dia -2].

  • ALT ou AST > 2 x LSN
  • Bilirrubina total > 1,5 x LSN
• O sujeito teve infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes da triagem.
• O sujeito tem Síndrome de Gilbert.
• O indivíduo tem qualquer histórico clinicamente significativo de condições alérgicas (incluindo alergias a medicamentos, asma, eczema ou reações anafiláticas, mas excluindo alergias sazonais assintomáticas não tratadas no momento da dosagem).
• O sujeito tem/teve doença febril ou infecção sintomática, viral, bacteriana (incluindo infecção respiratória superior) ou fúngica (não cutânea) dentro de uma semana antes da admissão clínica no dia -2.
• O indivíduo tem histórico de beber mais de 21 unidades de álcool por semana (1 unidade = 10 g de álcool puro = 250 mL de cerveja [5%] ou 35 mL de destilados [35%] ou 100 mL de vinho [12%]) (> 14 unidades de álcool para mulheres) nos 3 meses anteriores à admissão na Unidade Clínica.
• Usos de drogas de abuso nos 3 meses anteriores à admissão na Unidade Clínica.
• O sujeito usa regularmente qualquer indutor do metabolismo (por exemplo, barbitúricos, rifampicina) nos 3 meses anteriores à admissão na Unidade Clínica.
• O sujeito teve qualquer perda significativa de sangue, doou uma unidade (450 mL) de sangue ou mais, ou recebeu uma transfusão de qualquer sangue ou hemoderivados dentro de 60 dias ou doou plasma dentro de 7 dias antes da admissão clínica no dia -2.
• Sujeito tem teste sorológico positivo para HBsAg, anti HAV (IgM), anti-HCV ou anti-HIV 1+2.
• O sujeito participou de qualquer estudo clínico intervencionista ou foi tratado com qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do início da triagem.
• O sujeito é funcionário do Grupo Astellas ou CRO envolvido no estudo.