Prueba de la adición del medicamento contra el cáncer talazoparib a la combinación de carboplatino y paclitaxel para el tratamiento del cáncer avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener una neoplasia maligna sólida confirmada histológicamente (excluyendo el linfoma) que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas estándar o ya no sean efectivas, y para la cual: a) exista una expectativa razonable de respuesta a la combinación de carboplatino/paclitaxel O b) la mutación de la línea germinal BRCA 1/2 está presente; debido a la larga aceptación de las pruebas de mutación BRCA 1 y 2 a través de Myriad, los resultados de Myriad serán aceptables; si la prueba de mutaciones de línea germinal BRCA 1 y 2 se realiza a través de otra organización, se requiere un informe de una consulta de genética con un profesional médico calificado que confirme que los resultados de laboratorio muestran una mutación o reordenamiento nocivo de línea germinal BRCA 1 o 2 reconocido; si no se puede obtener este último, se requerirá la revisión del investigador principal (PI) o del presidente del estudio de los resultados de laboratorio y la confirmación de la mutación o el reordenamiento de BRCA O c) mutación somática BRCA 1/2 previamente identificada mediante Enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA) ensayo certificado
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable, tal como se define en los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 150.000/mcL
• Bilirrubina total = < 1,25 x límite superior normal institucional (ULN), con la excepción de < 2,9 mg/dl para pacientes con enfermedad de Gilbert
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN; =< 5 x LSN en caso de enfermedad hepática metastásica
• Creatinina =< 1,5 x límite superior normal O aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min
• Capacidad para tomar medicamentos orales.
• Los pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) deben estar estables después de la terapia para metástasis en el SNC (como cirugía, radioterapia o radiocirugía estereotáctica) durante al menos 4 semanas y deben estar sin tratamiento con esteroides durante 2 semanas antes de la inscripción en el estudio
• Se desconocen los efectos de talazoparib (BMN 673) en el feto humano en desarrollo; Por esta razón y debido a que se sabe que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y para el duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de talazoparib (BMN 673)
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) o terapias dirigidas dentro de las 2 semanas antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado (=< grado 1) de eventos adversos debidos a agentes administrados con la excepción de cualquier grado de alopecia
• Sin carboplatino previo a menos que se administre en un entorno neoadyuvante/adyuvante con intención curativa y hayan transcurrido más de 6 meses desde la última dosis de carboplatino; en el caso de cáncer de ovario en recaída, los pacientes son elegibles si han transcurrido más de 6 meses desde la última dosis de carboplatino
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a talazoparib (BMN 673) u otros agentes utilizados en el estudio
• Neuropatía periférica de gravedad superior al grado 1

• Los siguientes medicamentos están contraindicados o deben usarse con precaución; Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia.

  • contraindicado:

    • Citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 8 (CYP2C8) inhibidores fuertes y moderados
    • Inductores de CYP2C8
    • Citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) inhibidores fuertes y moderados
    • Inductores de CYP3A4
    • Sustratos sensibles a CYP3A4
  • Exclusiones: se permitirán los siguientes medicamentos de atención de apoyo, ya que se administran de forma rutinaria con carboplatino y paclitaxel y no tienen interacción potencial con talazoparib (BMN 673): dexametasona, aprepitant, fosaprepitant y ondansetrón); También se permiten analgésicos orales como hidrocodona, oxicodona tomados según sea necesario.
  • Se debe evaluar el potencial de interacción de los productos transdérmicos diseñados para la administración sistémica; No es necesario considerar los productos tópicos que no están diseñados para brindar una administración sistémica (incluidos los productos inhalados, los productos oftalmológicos y las preparaciones transvaginales) ya que no tienen una absorción sistémica apreciable.
  • No se permiten otros medicamentos contraindicados (según lo anterior) a menos que sea factible una estrecha vigilancia con laboratorios o niveles de medicamentos o por síntomas con ajustes de dosis subsiguientes; los pacientes que toman estos medicamentos concurrentes no son elegibles a menos que puedan descontinuar o cambiar a medicamentos alternativos antes del inicio del fármaco del estudio (al menos 5 vidas medias)

  • Utilizar con precaución:

    • Sustratos sensibles a CYP2C8
    • Inhibidores débiles de CYP2C8
    • Sustratos no sensibles a CYP3A4
    • Inhibidores débiles de CYP3A4
  • Estos agentes pueden permitirse si la interrupción no es factible y no hay alternativas aceptables disponibles según lo determine el médico tratante; sin embargo, se debe tener precaución; considere monitorear con laboratorios o niveles de drogas o por síntomas y considere ajustes de dosis del medicamento
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque talazoparib (BMN 673) es un inhibidor de PARP con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con talazoparib (BMN 673), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con talazoparib (BMN 673); estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido a la posibilidad de interacciones con el tratamiento del estudio; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Sin sangrado clínicamente significativo (es decir, hemorragia gastrointestinal [GI], hemorragia intracraneal) dentro de los 6 meses o cirugía mayor dentro de las 4 semanas; cirugías menores (es decir, colocación de puertos, cirugía de cataratas) se permiten dentro de las 2 semanas
• No se permiten las terapias anticoagulantes y antiplaquetarias (esto incluye cumadina, heparinas de bajo peso molecular, inhibidores del factor Xa, aspirina y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos [AINE] u otros medicamentos con efectos similares)