Test dell'aggiunta del farmaco antitumorale Talazoparib alla combinazione di carboplatino e paclitaxel per il trattamento del cancro avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore maligno solido (escluso il linfoma) istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative standard non esistano o non siano più efficaci e per il quale: a) esiste una ragionevole aspettativa di risposta alla combinazione di carboplatino/paclitaxel OPPURE b) è presente mutazione germinale BRCA 1/2; a causa dell'accettazione di lunga data del test di mutazione BRCA 1 e 2 attraverso Myriad, i risultati di Myriad saranno accettabili; se il test per le mutazioni della linea germinale di BRCA 1 e 2 viene eseguito tramite un'altra organizzazione, è necessario un rapporto di una consulenza genetica con un professionista medico qualificato che confermi che i risultati di laboratorio mostrano una mutazione o riarrangiamento BRCA 1 o 2 deleterio della linea germinale riconosciuto; se quest'ultimo non può essere ottenuto, sarà richiesto il ricercatore principale (PI) o il presidente dello studio revisione dei risultati di laboratorio e conferma della mutazione o riarrangiamento BRCA OPPURE c) mutazione somatica BRCA 1/2 precedentemente identificata utilizzando un Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) saggio certificato
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile, come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Piastrine >= 150.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,25 x limite superiore della norma istituzionale (ULN), con l'eccezione di < 2,9 mg/dL per i pazienti con malattia di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN; =< 5 x ULN nel contesto della malattia epatica metastatica
• Creatinina =< 1,5 x limite superiore del normale OPPURE clearance della creatinina >= 50 ml/min
• Capacità di assumere farmaci per via orale
• I pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) devono essere stabili dopo la terapia per le metastasi del SNC (come chirurgia, radioterapia o radiochirurgia stereotassica) per almeno 4 settimane e devono interrompere il trattamento con steroidi per 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio
• Gli effetti di talazoparib (BMN 673) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per il durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di talazoparib (BMN 673)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) o terapie mirate entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi (=< grado 1) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati con l'eccezione di qualsiasi grado di alopecia
• Nessun precedente carboplatino a meno che non sia stato somministrato in ambito neoadiuvante/adiuvante per intento curativo e siano trascorsi più di 6 mesi dall'ultima dose di carboplatino; in caso di carcinoma ovarico recidivato, le pazienti sono idonee se sono trascorsi più di 6 mesi dall'ultima dose di carboplatino
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a talazoparib (BMN 673) o ad altri agenti utilizzati nello studio
• Neuropatia periferica di gravità superiore al grado 1

• I seguenti farmaci sono controindicati o devono essere usati con cautela; poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente

  • Controindicato:

    • Inibitori forti e moderati del citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 8 (CYP2C8)
    • Induttori del CYP2C8
    • Inibitori forti e moderati del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4)
    • Induttori del CYP3A4
    • Substrati sensibili al CYP3A4
  • Esclusioni: saranno consentiti i seguenti farmaci di terapia di supporto poiché vengono somministrati di routine con carboplatino e paclitaxel e non hanno alcuna potenziale interazione con talazoparib (BMN 673): desametasone, aprepitant, fosaprepitant e ondansetron); sono consentiti anche antidolorifici orali come idrocodone, ossicodone assunti secondo necessità
  • I prodotti transdermici progettati per la somministrazione sistemica devono essere valutati per il potenziale di interazione; i prodotti topici non progettati per fornire un rilascio sistemico (compresi i prodotti per inalazione, i prodotti oftalmologici e le preparazioni transvaginali) non devono essere presi in considerazione poiché non hanno un assorbimento sistemico apprezzabile
  • Altri farmaci controindicati (come sopra) non sono consentiti a meno che non sia fattibile un attento monitoraggio con laboratori o livelli di farmaci o sintomi con successivi aggiustamenti della dose; i pazienti che assumono questi farmaci concomitanti non sono idonei a meno che non possano interrompere o passare a farmaci alternativi prima dell'inizio del farmaco in studio (almeno 5 emivite)

  • Usare con cautela:

    • Substrati sensibili al CYP2C8
    • Inibitori deboli del CYP2C8
    • Substrati non sensibili al CYP3A4
    • Inibitori deboli del CYP3A4
  • Questi agenti possono essere consentiti se l'interruzione non è fattibile e non sono disponibili alternative accettabili come stabilito dal medico curante; tuttavia, si dovrebbe usare cautela; prendere in considerazione il monitoraggio con laboratori o livelli di farmaci o sintomi e prendere in considerazione aggiustamenti della dose del farmaco
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché talazoparib (BMN 673) è un inibitore di PARP con potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con talazoparib (BMN 673), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con talazoparib (BMN 673); questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa della potenziale interazione con il trattamento in studio; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Nessun sanguinamento clinicamente significativo (es. sanguinamento gastrointestinale [GI], sanguinamento intracranico) entro 6 mesi o intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane; piccoli interventi chirurgici (es. posizionamento del porto, chirurgia della cataratta) sono consentiti entro 2 settimane
• Le terapie anticoagulanti e antipiastriniche non sono consentite (questo include cumadina, eparine a basso peso molecolare, inibitori del fattore Xa, aspirina e farmaci antinfiammatori non steroidei [FANS] o altri medicinali con effetti simili)