Тестирование добавления противоракового препарата талазопариба к комбинации карбоплатина и паклитаксела для лечения распространенного рака

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденное солидное злокачественное новообразование (за исключением лимфомы), которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого не существует стандартных лечебных мер или которые более не эффективны, и для которых: а) есть обоснованные ожидания ответа на комбинацию карбоплатин/паклитаксел ИЛИ b) присутствует мутация зародышевой линии BRCA 1/2; в связи с давним одобрением тестирования мутаций BRCA 1 и 2 через Myriad, результаты Myriad будут приемлемыми; если тестирование на мутации зародышевой линии BRCA 1 и 2 проводится другой организацией, требуется отчет генетика, консультирующийся с квалифицированным медицинским работником, подтверждающий, что лабораторные результаты показывают признанную вредную мутацию BRCA 1 или 2 зародышевой линии или перегруппировку; если последнее не может быть получено, главный исследователь (PI) или руководитель исследования потребуют обзора лабораторных результатов и подтверждения мутации или перегруппировки BRCA ИЛИ c) соматическая мутация BRCA 1/2, ранее идентифицированная с помощью поправок на улучшение клинической лаборатории (CLIA) сертифицированный анализ
• Пациенты должны иметь измеримое или поддающееся оценке заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Тромбоциты >= 150 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,25 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением < 2,9 мг/дл для пациентов с болезнью Жильбера.
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN; =< 5 x ULN при метастатическом поражении печени
• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы ИЛИ клиренс креатинина > = 50 мл/мин
• Возможность приема пероральных препаратов
• Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) должны быть стабильны после лечения метастазов в ЦНС (например, хирургического вмешательства, лучевой терапии или стереотаксической радиохирургии) в течение не менее 4 недель и должны отказаться от лечения стероидами в течение 2 недель до включения в исследование.
• Влияние талазопариба (BMN 673) на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине, а также потому, что другие терапевтические средства, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего исследования. продолжительность участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема талазопариба (BMN 673).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) или таргетную терапию в течение 2 недель до включения в исследование, или те, кто не выздоровел (=< степень 1) от побочных эффектов, связанных с агентами, вводимыми с исключение любой степени алопеции
• Никакого предварительного введения карбоплатина, если только оно не было назначено в неоадъювантной/адъювантной терапии с лечебной целью и прошло более 6 месяцев с момента последней дозы карбоплатина; в случае рецидива рака яичников пациенты имеют право на участие, если с момента последней дозы карбоплатина прошло более 6 месяцев.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу талазопарибу (BMN 673) или другим агентам, использованным в исследовании.
• Периферическая невропатия тяжести выше 1 степени

• Следующие лекарства противопоказаны или должны использоваться с осторожностью; поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику.

  • Противопоказано:

    • Цитохром P450, семейство 2, подсемейство C, полипептид 8 (CYP2C8) сильные и умеренные ингибиторы
    • Индукторы CYP2C8
    • Цитохром P450, семейство 3, подсемейство A, полипептид 4 (CYP3A4) сильные и умеренные ингибиторы
    • Индукторы CYP3A4
    • Субстраты, чувствительные к CYP3A4
  • Исключения: будут разрешены следующие препараты для поддерживающей терапии, поскольку они обычно назначаются с карбоплатином и паклитакселом и не имеют потенциального взаимодействия с талазопарибом (BMN 673): дексаметазон, апрепитант, фосапрепитант и ондансетрон); также разрешены пероральные обезболивающие препараты, такие как гидрокодон, оксикодон, принимаемые по мере необходимости.
  • Трансдермальные продукты, предназначенные для системной доставки, должны оцениваться на предмет взаимодействия; препараты для местного применения, не предназначенные для обеспечения системной доставки (включая ингаляционные продукты, офтальмологические препараты и трансвагинальные препараты), не нужно рассматривать, поскольку они не обладают заметной системной абсорбцией.
  • Использование других противопоказанных препаратов (см. выше) не допускается, за исключением случаев, когда возможно тщательное лабораторное наблюдение за уровнем препарата или симптомами с последующей коррекцией дозы; пациенты, принимающие эти одновременные препараты, не допускаются, если они не могут прекратить прием или перейти на альтернативные препараты до начала приема исследуемого препарата (не менее 5 периодов полувыведения)

  • Используйте с осторожностью:

    • Субстраты, чувствительные к CYP2C8
    • Слабые ингибиторы CYP2C8
    • Нечувствительные к CYP3A4 субстраты
    • Слабые ингибиторы CYP3A4
  • Эти агенты могут быть разрешены, если прекращение их применения невозможно и по решению лечащего врача отсутствуют приемлемые альтернативы; однако следует соблюдать осторожность; рассмотрите возможность мониторинга с лабораторными данными или уровнями лекарств или по симптомам и рассмотрите возможность корректировки дозы лекарства
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку талазопариб (BMN 673) является ингибитором PARP с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери талазопарибом (BMN 673), грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится талазопарибом (BMN 673); эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного взаимодействия с исследуемым лечением; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Отсутствие клинически значимого кровотечения (т. желудочно-кишечное [ЖКТ] кровотечение, внутричерепное кровотечение) в течение 6 месяцев или обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель; малые хирургические вмешательства (т. установка порта, хирургия катаракты) разрешены в течение 2 недель
• Антикоагулянтная и антитромбоцитарная терапия запрещена (включая кумадин, низкомолекулярные гепарины, ингибиторы фактора Ха, аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП] или другие лекарства с аналогичным действием)