BAY1238097, Primero en Hombre

Criterios de inclusión:

• Sujetos con tumor avanzado, confirmado histológica o citológicamente, refractario a cualquier tratamiento estándar, sin terapia estándar disponible, en quienes la terapia estándar no es una opción terapéutica o el sujeto rechaza activamente el uso de quimioterapia que se consideraría estándar y/o si en el A juicio del investigador, el tratamiento experimental es clínica y éticamente aceptable.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Funciones hepáticas y renales adecuadas según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio que se realizarán dentro de los 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio:
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN para sujetos con compromiso hepático con tumor)
• Amilasa y lipasa ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN para sujetos con afectación del páncreas por tumor)
• Tiempo de protrombina (PT-INR)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN. Los sujetos tratados terapéuticamente con un agente como warfarina o heparina podrán participar siempre que no exista evidencia previa de anomalía subyacente en los parámetros de coagulación. Se realizará una estrecha vigilancia de al menos evaluaciones semanales hasta que el INR se estabilice en función de una medición previa a la dosis según lo definido por el estándar de atención local.
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 60 ml/min por 1,73 m2 según la fórmula Modification of Diet in Renal Disease Study Group (MDRD) (ver Sección 14.6)
• Función cardíaca adecuada (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [LVEF] ≥50 % medida por ecocardiografía o exploración de adquisición multigated [MUGA])

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de enfermedad cardíaca, incluida insuficiencia cardíaca congestiva Clase > II de la New York Heart Association (NYHA) (sección 14.7), angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición (en los últimos 6 meses) o infarto de miocardio en los últimos 6 meses y arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico excepto betabloqueantes y digoxina; evidencia de enfermedad arterial coronaria no controlada (por ejemplo, angina de pecho, infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, anomalías importantes del movimiento de la pared regional en la ecocardiografía de referencia)
• Insuficiencia hepática moderada y grave, es decir, Child-Pugh B o C
• Enfermedades pulmonares restrictivas debidas a daño parenquimatoso (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática) o adherencias pleurales. Se pueden incluir pacientes con resección pulmonar, escoliosis o malformaciones del tórax siempre que se realicen pruebas de espirometría adecuadas durante la selección (p. ej., VEF-volumen espiratorio forzado 1 ≥ 70 %; capacidad vital adaptada a la edad, el sexo y la altura)
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier evento de hemorragia/sangrado ≥ CTCAE (Criterios de terminología común para eventos adversos) Grado 3 dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Hepatitis B o C crónica o activa (los pacientes positivos para HBsAg o HBcAb serán elegibles si son negativos para HBV-DNA; los pacientes positivos para HCVAb serán elegibles si son negativos para HCV-RNA)
• Antecedentes de otras neoplasias malignas que pudieran afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados. Se permiten pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma tratado curativamente o carcinoma in situ de cuello uterino o mama. También se permitirán pacientes con una neoplasia maligna que haya sido tratada con intención curativa si la neoplasia maligna ha estado en remisión completa sin tratamiento durante al menos 1 año antes del ciclo 1, día 1 del tratamiento del estudio. Se permite una historia reciente de síndrome mielodisplásico en pacientes con leucemia secundaria.
• Trasplante autólogo de médula ósea o rescate de células madre dentro de los 4 meses posteriores al ingreso al estudio
• Cualquier condición que sea inestable o pueda poner en peligro la seguridad del paciente y su cumplimiento en el estudio
• Quimioterapia o inmunoterapia contra el cáncer durante el estudio o en menos de 3 semividas para quimioterapia contra el cáncer o 6 semanas para terapias con anticuerpos (2 semanas para pacientes con leucemia) antes del inicio del fármaco del estudio.
• Uso de cualquier inhibidor potente de CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir o saquinavir (ver Tabla 6 6) 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio o durante el estudio
• Uso de cualquier inductor potente de CYP3A4 como rifampicina, hierba de San Juan u otras preparaciones a base de hierbas que contengan cualquier inductor potente de CYP3A4 (consulte la Tabla 6 6) 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio o durante el estudio
• Hallazgos clínicamente relevantes en el ECG, como un bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado (sujetos con bloqueo AV y marcapasos durante > 1 año y controlados por un cardiólogo dentro de ≤ 6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio no serán excluidos), prolongación del complejo QRS superior a 120 mseg o del intervalo QTc (Fridericia, QTcF) superior a 470 mseg (los sujetos con marcapasos e intervalo QRS superior a 120 mseg o intervalo QTc superior a 470 mseg pueden inscribirse en un caso -por caso, luego de una discusión entre el investigador y el patrocinador).