Medicamentos a base de incretina y el riesgo de insuficiencia cardíaca

El objetivo del estudio es determinar si el uso de fármacos basados ​​en incretinas, en comparación con el uso de combinaciones de fármacos antidiabéticos orales, se asocia con un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca (IC) en la práctica clínica habitual. Los investigadores utilizarán un enfoque de protocolo común para realizar estudios de cohortes retrospectivos utilizando datos administrativos de atención médica de seis jurisdicciones (las provincias canadienses de Alberta, Manitoba, Ontario y Saskatchewan, así como MarketScan de los Estados Unidos (EE. UU.) y el Reino Unido (Reino Unido) Clinical Practice Research Datalink [CPRD]). Brevemente, las bases de datos canadienses incluyen datos a nivel de población sobre facturación médica, diagnósticos y procedimientos de resúmenes de altas hospitalarias y dispensaciones de medicamentos recetados. Los datos de Ontario se limitarán a pacientes de 65 años o más, ya que los datos de prescripción no están disponibles para pacientes más jóvenes. El CPRD es una base de datos clínica que es representativa de la población del Reino Unido y contiene los registros de pacientes atendidos en más de 680 prácticas de médicos generales en el Reino Unido; estos datos se vincularán a la base de datos de Estadísticas de episodios hospitalarios (HES), que contiene datos de procedimientos y diagnósticos en el hospital. US MarketScan incluye a personas y sus dependientes cubiertos por grandes planes de seguro de salud de empleadores de EE. UU. y organizaciones gubernamentales y públicas.

Población de estudio

En cada jurisdicción, los investigadores reunirán una cohorte base que incluya a todos los pacientes a los que se les haya recetado por primera vez un fármaco antidiabético que no sea insulina, incluidas biguanidas, sulfonilureas, tiazolidinedionas, inhibidores de la DPP-4, análogos de GLP-1, alfa- inhibidores de la glucosidasa, meglitinidas o combinaciones de estos medicamentos desde la primera disponibilidad de datos en cada sitio hasta la última fecha de disponibilidad de datos. La fecha de prescripción (para el CPRD) o dispensación (para todos los demás sitios) del primer fármaco antidiabético sin insulina definirá la fecha de entrada en la cohorte base.

A partir de esta cohorte base, se creará una cohorte de estudio que incluya a todos los pacientes que iniciaron una nueva clase de medicamentos antidiabéticos durante el año en que los medicamentos basados ​​en incretina ingresaron al mercado en cada jurisdicción o en cualquier momento posterior. Estos nuevos usuarios son tanto aquellos que han recibido un tratamiento reciente para la diabetes, como aquellos que cambian o agregan una nueva clase de medicamentos antidiabéticos no incluidos como parte de su historial de tratamiento anterior. La fecha de entrada en la cohorte del estudio se define por la fecha de prescripción de la clase de fármaco recién prescrita.

A los fines de este estudio, se crearán dos cohortes separadas en función de la presencia o ausencia de antecedentes de insuficiencia cardíaca en cualquier momento antes de la fecha de ingreso a la cohorte del estudio, inclusive. Los pacientes de cada cohorte serán seguidos desde la fecha de ingreso a la cohorte del estudio hasta un evento (definido a continuación) o censura debido a muerte, salida de la base de datos, pérdida del plan de salud continuo o inscripción en el plan de medicamentos, ingreso a un centro de atención a largo plazo , un diagnóstico incidente de VIH o nueva prescripción de TARGA, o el final del período de estudio (30 de junio de 2014 o la última fecha de disponibilidad de datos en ese sitio), lo que ocurra primero.

Selección de casos y controles

Las cohortes definidas anteriormente se analizarán utilizando un análisis de casos y controles anidado, donde los casos se definen como una hospitalización por IC. Se utilizará un muestreo de conjuntos de riesgo para seleccionar aleatoriamente hasta 20 controles para cada caso, pareados por sexo, edad (± 365 días), fecha de ingreso a la cohorte del estudio (± 180 días), duración de la diabetes tratada (± 90 días) y duración del seguimiento en días.

Asesoramiento de exposición

La exposición actual a un medicamento antidiabético se definirá como cualquier prescripción cuya duración más un período de gracia de 30 días se superpone con la fecha del índice o evento. La exposición actual se clasificará jerárquicamente en función de las siguientes cinco categorías mutuamente excluyentes: 1) fármacos a base de incretina; 2) insulina; 3) ≥2 fármacos antidiabéticos orales utilizados en terapia combinada; 4) monoterapia con fármacos antidiabéticos orales; y 5) sin exposición actual a un medicamento antidiabético. Los medicamentos antidiabéticos orales usados ​​en combinación servirán como la categoría de referencia principal, ya que los medicamentos basados ​​en incretinas son terapia de segunda a tercera línea y, por lo tanto, se usan en un punto comparable en el manejo de la enfermedad.

Análisis estadístico

Todos los análisis se realizarán por separado entre pacientes con y sin antecedentes de IC. Se utilizará la regresión logística condicional para estimar los odds-ratios y los correspondientes intervalos de confianza (IC) del 95% de la asociación de hospitalización por IC, comparando el uso actual de fármacos basados ​​en incretinas con combinaciones de fármacos antidiabéticos orales. Esto se considera el análisis principal. Los análisis secundarios incluirán la subclasificación de los usuarios actuales de medicamentos a base de incretina por tipo (es decir, inhibidor de DPP-4 frente a análogo de GLP-1) y duración del uso actual (≤ 365 días, 366-729 días y ≥730 días). También se explorará la posible presencia de modificación del efecto por antecedentes de infarto de miocardio (IM). Además, se realizarán siete análisis de sensibilidad, todos definidos a priori, para evaluar la robustez de los resultados. Finalmente, todas las estimaciones específicas del sitio se metaanalizarán utilizando modelos de efectos aleatorios con ponderación de varianza inversa, con análisis de efectos fijos realizados en los análisis de sensibilidad. La cantidad de heterogeneidad entre sitios se estimará utilizando la estadística de I cuadrado.