Inkretin-basierte Medikamente und das Risiko einer Herzinsuffizienz

Ziel der Studie ist es festzustellen, ob die Anwendung von Inkretin-basierten Arzneimitteln im klinischen Alltag im Vergleich zur Anwendung von oralen Antidiabetika-Kombinationen mit einem erhöhten Risiko für Herzinsuffizienz (HF) verbunden ist. Die Forscher werden einen Common-Protocol-Ansatz verwenden, um retrospektive Kohortenstudien unter Verwendung von administrativen Gesundheitsdaten aus sechs Gerichtsbarkeiten (den kanadischen Provinzen Alberta, Manitoba, Ontario und Saskatchewan sowie den Vereinigten Staaten (US) MarketScan und dem Vereinigten Königreich) durchzuführen (Vereinigtes Königreich) Clinical Practice Research Datalink [CPRD]). Kurz gesagt, die kanadischen Datenbanken enthalten Daten auf Bevölkerungsebene zu Arztabrechnungen, Diagnosen und Verfahren aus Krankenhausentlassungen und Ausnahmegenehmigungen für verschreibungspflichtige Medikamente. Die Daten aus Ontario werden auf Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beschränkt, da für jüngere Patienten keine Verschreibungsdaten verfügbar sind. Das CPRD ist eine klinische Datenbank, die repräsentativ für die britische Bevölkerung ist und die Aufzeichnungen von Patienten enthält, die in über 680 Allgemeinarztpraxen im Vereinigten Königreich behandelt wurden; diese Daten werden mit der Datenbank „Hospital Episode Statistics“ (HES) verknüpft, die Diagnose- und Verfahrensdaten im Krankenhaus enthält. US MarketScan umfasst Personen und ihre Angehörigen, die von großen US-Arbeitgeberkrankenversicherungsplänen abgedeckt sind, sowie staatliche und öffentliche Organisationen.

Studienpopulation

In jeder Gerichtsbarkeit werden die Prüfärzte eine Basiskohorte zusammenstellen, die alle Patienten mit einer erstmaligen Verschreibung eines Nicht-Insulin-Antidiabetikums umfasst, einschließlich Biguanide, Sulfonylharnstoffe, Thiazolidindione, DPP-4-Inhibitoren, GLP-1-Analoga, Alpha- Glucosidase-Hemmer, Meglitinide oder Kombinationen dieser Arzneimittel ab der frühesten Verfügbarkeit von Daten an jedem Standort bis zum letzten Datum der Verfügbarkeit von Daten. Das Datum der Verschreibung (für das CPRD) oder der Abgabe (für alle anderen Zentren) des allerersten Nicht-Insulin-Antidiabetikums bestimmt das Datum des Eintritts in die Basiskohorte.

Aus dieser Basiskohorte wird eine Studienkohorte erstellt, die alle Patienten umfasst, die in dem Jahr, in dem Inkretin-basierte Medikamente auf den Markt kamen, in jeder Gerichtsbarkeit oder zu einem beliebigen Zeitpunkt danach eine neue Klasse von Antidiabetika eingeführt haben. Zu diesen neuen Anwendern gehören sowohl diejenigen, die neu wegen Diabetes behandelt werden, als auch diejenigen, die zu einer neuen Klasse von Antidiabetika wechseln oder diese hinzufügen, die nicht Teil ihrer bisherigen Behandlungsgeschichte waren. Das Datum des Eintritts in die Studienkohorte wird durch das Verschreibungsdatum der neu verschriebenen Arzneimittelklasse definiert.

Für die Zwecke dieser Studie werden zwei getrennte Kohorten erstellt, basierend auf dem Vorhandensein oder Fehlen einer Vorgeschichte von Herzinsuffizienz zu einem beliebigen Zeitpunkt vor und einschließlich des Datums des Eintritts in die Studienkohorte. Patienten in jeder Kohorte werden ab dem Datum des Eintritts in die Studienkohorte bis zu einem Ereignis (unten definiert) oder einer Zensur aufgrund von Tod, Verlassen der Datenbank, Verlust der Aufnahme in einen kontinuierlichen Gesundheitsplan oder Medikamentenplan, Eintritt in eine Langzeitpflegeeinrichtung nachverfolgt , eine zufällige Diagnose von HIV oder eine neue Verschreibung von HAART oder das Ende des Studienzeitraums (30. Juni 2014 oder das letzte Datum der Datenverfügbarkeit an diesem Standort), je nachdem, was zuerst eintritt.

Fallkontrollauswahl

Die oben definierten Kohorten werden mithilfe einer verschachtelten Fall-Kontroll-Analyse analysiert, wobei Fälle als Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz definiert werden. Risikosatzproben werden verwendet, um bis zu 20 Kontrollen für jeden Fall nach dem Zufallsprinzip auszuwählen, die nach Geschlecht, Alter (± 365 Tage), Datum des Eintritts in die Studienkohorte (± 180 Tage), Dauer des behandelten Diabetes (± 90 Tage) und abgeglichen werden Nachbeobachtungszeit in Tagen.

Expositionsbewertung

Als aktueller Kontakt mit einem Antidiabetikum wird jede Verschreibung definiert, deren Dauer zuzüglich einer 30-tägigen Nachfrist sich mit dem Index- oder Ereignisdatum überschneidet. Die aktuelle Exposition wird hierarchisch auf der Grundlage der folgenden fünf sich gegenseitig ausschließenden Kategorien klassifiziert: 1) auf Inkretin basierende Medikamente; 2) Insulin; 3) ≥2 orale Antidiabetika, die in Kombinationstherapie verwendet werden; 4) orale Antidiabetika-Monotherapie; und 5) keine aktuelle Exposition gegenüber einem Antidiabetikum. Orale Antidiabetika in Kombination werden als primäre Referenzkategorie dienen, da Inkretin-basierte Medikamente die Zweit- bis Drittlinientherapie sind und daher an einem vergleichbaren Punkt in der Krankheitsbehandlung eingesetzt werden.

Statistische Analysen

Alle Analysen werden separat für Patienten mit und ohne Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte durchgeführt. Die bedingte logistische Regression wird verwendet, um die Odds Ratios und die entsprechenden 95 % Konfidenzintervalle (KIs) der Assoziation von Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz zu schätzen, wobei die aktuelle Verwendung von Medikamenten auf Inkretinbasis mit oralen Antidiabetika-Kombinationen verglichen wird. Dies wird als Primäranalyse betrachtet. Sekundäre Analysen umfassen die Unterklassifizierung der aktuellen Benutzer von Inkretin-basierten Arzneimitteln nach Typ (d. h. DPP-4-Inhibitor vs. GLP-1-Analogon) und Dauer der aktuellen Verwendung (≤ 365 Tage, 366-729 Tage und ≥ 730 Tage). Das mögliche Vorhandensein einer Effektmodifikation durch einen Myokardinfarkt (MI) in der Vorgeschichte wird ebenfalls untersucht. Darüber hinaus werden sieben Sensitivitätsanalysen durchgeführt, die alle a priori definiert sind, um die Robustheit der Ergebnisse zu bewerten. Schließlich werden alle standortspezifischen Schätzungen unter Verwendung von Random-Effects-Modellen mit inverser Varianzgewichtung metaanalysiert, wobei Fixed-Effects-Analysen in den Sensitivitätsanalysen durchgeführt werden. Das Ausmaß der Heterogenität zwischen den Standorten wird unter Verwendung der I-Quadrat-Statistik geschätzt.