Ensayo de topotecán con VX-970 (M6620), un inhibidor de la quinasa ATR, en cánceres de células pequeñas y cánceres de células pequeñas extrapulmonares

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Tanto la Fase I como la Fase II:

  • Sujetos masculinos y femeninos mayores o iguales a 18 años de edad. Debido a que actualmente no hay datos de eventos adversos de dosificación disponibles sobre el uso de topotecán en combinación con VX-970 (M6620) en sujetos menores de 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
  • Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 2
  • Los pacientes deben tener una enfermedad medible, según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1. Los sujetos con enfermedad evaluable, pero no medible, serán elegibles para la Fase 1.
  • Los sujetos no deben haber recibido quimioterapia ni haberse sometido a una cirugía mayor en las 4 semanas ni a la radioterapia en las 24 horas anteriores a la inscripción.

  • Funciones adecuadas de los órganos.

    • Hemoglobina mayor o igual a 9,0 g/dL
    • Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1,5x10^9/L
    • Plaquetas mayores o iguales a 100x10^9/L
    • Bilirrubina total menor o igual a 2.0 mg/dL
    • Transaminasas menores o iguales a 2 x límite superior de la normalidad (ULN) o si hubo metástasis hepáticas, menores o iguales a 3xLSN
    • Creatinina menor o igual a 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina por fórmula de Cockcroft-Gault mayor o igual a 60 ml/min
  • Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
  • Se desconocen los efectos de VX-970 (M6620) en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que topotecan es teratogénico, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera). ; abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante la participación en el estudio y durante 6 meses después de la última dosis de la terapia del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

• Fase I:

  • Serán elegibles los sujetos con cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino y cáncer neuroendocrino confirmado histológicamente. La confirmación patológica del diagnóstico se realizará en el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Se permitirán pacientes con otras histologías si no existen opciones de tratamiento estándar.
  • Al menos una quimioterapia previa
  • Los sujetos con NSCLC con mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o translocaciones de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) deben haber recibido previamente las terapias apropiadas aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) además de la quimioterapia previa.

• Fase II:

  • Confirmación histológica de SCLC o cáncer extrapulmonar de células pequeñas. Aunque no se requiere la confirmación de la patología por parte del NCI antes de comenzar el tratamiento, se hará todo lo posible para obtener una patología externa para que la revise un patólogo del NCI.
  • Los sujetos con enfermedad sensible al platino y resistente al platino serán elegibles

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Sujetos con tumor susceptibles de terapia potencialmente curativa.
• Sujetos que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al (agente del estudio) u otros agentes utilizados en el estudio.
• Los sujetos con metástasis cerebrales sintomáticas serán excluidos del ensayo debido al mal pronóstico. Sin embargo, los sujetos que han recibido tratamiento para su metástasis cerebral y cuya enfermedad cerebral es estable sin terapia con esteroides durante 1 semana o con dosis fisiológicas de esteroides pueden inscribirse.
• Los sujetos que requieran medicamentos o sustancias que sean inhibidores o inductores fuertes del citocromo p450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) durante el curso del estudio no son elegibles. Se proporcionan listas que incluyen inhibidores e inductores potentes del citocromo p450 3A4 (CYP3A4).
• Sujetos con evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, o cualquier condición concurrente, que podría comprometer la participación en el estudio, incluidas, entre otras, infección activa o no controlada, inmunodeficiencias, hepatitis B, hepatitis C, diabetes no controlada, hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmia cardíaca no controlada, ictus/accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que comprometan el cumplimiento del protocolo.
• Los sujetos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con VX-970 (M6620). Además, estos sujetos tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia supresora de la médula.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el topotecán es un agente de Clase D con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos y porque actualmente se desconocen los efectos del VX-970 (M6620) en el feto humano en desarrollo. Además, debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con topotecan o VX-970 (M6620), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con estos agentes.