Prova di Topotecan con VX-970 (M6620), un inibitore della chinasi ATR, nei tumori a piccole cellule e nei tumori a piccole cellule extrapolmonari

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• Sia la Fase I che la Fase II:

  • Soggetti di sesso maschile e femminile di età superiore o uguale a 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati relativi al dosaggio degli eventi avversi sull'uso di topotecan in combinazione con VX-970 (M6620) in soggetti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
  • Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) inferiore o uguale a 2
  • I pazienti devono avere una malattia misurabile, secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1. I soggetti con malattia valutabile ma non misurabile saranno idonei per la Fase 1.
  • I soggetti non devono aver ricevuto chemioterapia o subito interventi chirurgici importanti entro 4 settimane e radioterapia entro 24 ore prima dell'arruolamento.

  • Adeguate funzioni degli organi

    • Emoglobina maggiore o uguale a 9,0 g/dL
    • Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1,5x10^9/L
    • Piastrine maggiori o uguali a 100x10^9/L
    • Bilirubina totale inferiore o uguale a 2,0 mg/dL
    • Transaminasi inferiori o uguali a 2 volte il limite superiore della norma (ULN) o se erano presenti metastasi epatiche, inferiori o uguali a 3 volte ULN
    • Creatinina inferiore o uguale a 1,5 mg/dL o clearance della creatinina secondo la formula di Cockcroft-Gault maggiore o uguale a 60 ml/min
  • Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
  • Gli effetti di VX-970 (M6620) sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo e poiché il topotecan è noto per essere teratogeno, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera). ; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, durante la partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di terapia in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

• Fase I:

  • Saranno ammissibili i soggetti con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC), carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), carcinoma ovarico, carcinoma cervicale e tumori neuroendocrini confermati istologicamente. La conferma patologica della diagnosi sarà effettuata presso il Laboratorio di Patologia del National Cancer Institute (NCI). I pazienti con altre istologie saranno ammessi se non esistono opzioni di trattamento standard.
  • Almeno una precedente chemioterapia
  • I soggetti con NSCLC con mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o traslocazioni della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) devono aver ricevuto in precedenza terapie approvate dalla Food and Drug Administration (FDA) in aggiunta alla precedente chemioterapia

• Fase II:

  • Conferma istologica di SCLC, o carcinoma extrapolmonare a piccole cellule. Sebbene la conferma della patologia da parte dell'NCI non sia richiesta prima di iniziare il trattamento, sarà fatto ogni sforzo per ottenere la revisione della patologia esterna da parte di un patologo dell'NCI.
  • Saranno ammissibili i soggetti con malattia sia platino-sensibile che refrattaria al platino

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Soggetti con tumore suscettibili di terapia potenzialmente curativa.
• Soggetti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a (agente dello studio) o altri agenti utilizzati nello studio.
• I soggetti con metastasi cerebrali sintomatiche saranno esclusi dalla sperimentazione secondaria a prognosi infausta. Tuttavia, possono essere arruolati soggetti che hanno ricevuto un trattamento per le loro metastasi cerebrali e la cui malattia cerebrale è stabile senza terapia steroidea per 1 settimana o con dosi fisiologiche di steroidi.
• I soggetti che richiedono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del citocromo p450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) durante il corso dello studio non sono ammissibili. Vengono forniti elenchi che includono forti inibitori e induttori del citocromo p450 3A4 (CYP3A4).
• Soggetti con evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, o qualsiasi condizione concomitante, che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio, inclusi, ma non limitati a, infezione attiva o incontrollata, deficienze immunitarie, epatite B, epatite C, diabete non controllato, ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, aritmia cardiaca incontrollata, ictus/accidente cerebrovascolare negli ultimi 6 mesi o malattia psichiatrica/situazioni sociali che potrebbero compromettere la conformità al protocollo.
• I soggetti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con VX-970 (M6620). Inoltre, questi soggetti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il topotecan è un agente di classe D con potenziali effetti teratogeni o abortivi e perché gli effetti del VX-970 (M6620) sul feto umano in via di sviluppo sono attualmente sconosciuti. Inoltre, poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con topotecan o VX-970 (M6620), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con questi agenti.