Caracterización de la resistencia frente a E. coli diarreagénica viva atenuada (CORAL)
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Objetivo primario:
En el estudio CORAL, los investigadores quieren determinar si aumentar la dosis de inoculación de Escherichia coli diarreagénica (E. coli) a 5E10 Unidades Formadoras de Colonias (CFU) (en el día 14) y la adición de un segundo reto 1E10 CFU (en el día 35) dará como resultado un aumento en el tamaño del efecto y la duración de los resultados medibles y en una expansión de los resultados clínicos y lecturas de biomarcadores del modelo de desafío.
Objetivo secundario:
Mediante un amplio análisis de biomarcadores y transcriptomas de muestras de sangre y heces, los investigadores pretenden explorar el mecanismo de trabajo de la cepa de E. coli diarreagénica no productora de toxinas y la cinética de la respuesta del huésped a esta infección. Además, los investigadores quieren determinar si agregar un ayuno prolongado y una cena estándar antes del día de la inoculación resultará en una disminución de la variación entre sujetos.
Diseño del estudio:
El estudio CORAL es un estudio de intervención paralelo de 7 semanas. Los sujetos serán asignados aleatoriamente a una de dos dosis de inoculación de E. coli diarreagénica viva atenuada (n=20 por grupo). Se indicará a los sujetos que mantengan su patrón habitual de actividad física y su ingesta habitual de alimentos, pero que estandaricen su ingesta dietética de calcio. Después de una cena estandarizada y una noche en ayunas, los sujetos se infectarán por vía oral con una E. coli diarreagénica viva, pero atenuada (cepa E1392-75-2A; colección de investigación alimentaria NIZO; la dosis será 1E10 CFU (n = 22) o 5E10 CFU (n=22) en el día 14 del estudio). El día 35 del estudio, después de una cena estandarizada y un ayuno nocturno, todos los sujetos recibirán una segunda inoculación de 1E10 CFU de la vacuna ETEC (n=44).
En varios puntos de tiempo antes y después de ambos desafíos con E. coli diarreagénica, se mantendrá un diario en línea para registrar todo el consumo de alimentos y bebidas para evaluar la ingesta de macronutrientes en la dieta. Además, los sujetos proporcionarán información sobre la consistencia de las heces, la frecuencia y la gravedad de los síntomas. En varios momentos, antes y después de las provocaciones con E. coli diarreagénica, se recogerán muestras de sangre venosa y de heces (completas). Se recolectan muestras de sangre y heces para cuantificar varios marcadores de infección y del sistema inmunitario.
Población de estudio:
Sujetos masculinos sanos, de 18 a 55 años de edad que cumplan con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión participarán en el estudio CORAL.
Intervención:
En los días 14 y 35 del estudio, después de una cena estandarizada y un ayuno nocturno, todos los sujetos recibirán una inoculación de E. coli diarreagénica (1E10 CFU (n=22) o 5E10 CFU (n=22) en el día 14 del estudio; 1E10 CFU (n=40) en el día 35 del estudio) Se indicará a los sujetos que mantengan su dieta habitual, excepto la ingesta de lácteos. Los productos lácteos tienen un alto contenido de calcio y contribuyen significativamente a la ingesta diaria total de calcio. Estas pautas dietéticas limitarán la ingesta de calcio en promedio a 500 mg/día. De nuestros estudios anteriores, sabemos que el calcio puede reducir significativamente los síntomas gastrointestinales inducidos por la cepa de E. coli.
Parámetro principal del estudio:
1. Porcentaje de peso seco fecal (% determinado por liofilización)
Parámetros secundarios del estudio:
- Peso húmedo fecal total (peso fecal en g/día)
- Tiempo hasta la primera deposición diarreica (informado por los sujetos en el diario en línea)
- Consistencia de las heces (Bristol Stool Scale informada por los sujetos en el diario en línea
- Número de deposiciones con escala de heces de Bristol> 4 (escala de heces de Bristol informada por los sujetos en el diario en línea)
- Frecuencia de deposiciones (Deposiciones por día informadas por los sujetos en el diario en línea)
- Incidencia y duración de la diarrea definida por la OMS (Calculada a partir de la escala de heces de Bristol y la frecuencia de heces informada por los sujetos en el diario en línea)
- La incidencia, duración y gravedad de los síntomas gastrointestinales (escala de calificación de síntomas gastrointestinales informada por los sujetos en el diario en línea).
- Además, el estudio contiene una fase exploratoria que consiste en el análisis de biomarcadores y transcriptomas, con el fin de explorar e identificar más a fondo el mecanismo y la cinética de la respuesta del huésped a la infección.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Gelderland
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Ede, Gelderland, Países Bajos, 6718ZB
- NIZO food research
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Ede, Gelderland, Países Bajos
- Hospital Gelderse Vallei
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Capacidad para seguir instrucciones verbales y escritas;
- Edad entre 18 y 55 años;
- Disponibilidad de conexión a internet;
- IMC ≥20 y ≤27 kg/m2;
- Saludable según lo evaluado por el cuestionario médico de investigación de alimentos NIZO;
- Sujetos masculinos;
- Consentimiento informado firmado;
- Participacion voluntaria;
- Dispuesto a aceptar la divulgación del beneficio financiero de la participación en el estudio a las autoridades correspondientes;
- Dispuesto a aceptar el uso de todos los datos codificados, incluida la publicación, y el uso y almacenamiento confidencial de todos los datos durante al menos 15 años;
- Dispuesto a cumplir con los procedimientos de estudio;
- Voluntad de abstenerse de productos con alto contenido de calcio.
- Voluntad de abstenerse de medicamentos que contengan acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno y otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, antiácidos (OTC) y agentes antimotilidad (p. ej., loperamida) en los tres días anteriores, durante y 3 días después del desafío con E. coli diarreagénica.
- Disposición a abstenerse de bebidas alcohólicas tres días antes, durante y tres días después del desafío con E. coli diarreagénica.
- Disposición a renunciar a la donación de sangre desde 1 mes antes del inicio del estudio y durante todo el estudio;
Criterio de exclusión:
- Enfermedad del tracto GI, hígado, vesícula biliar, riñón, glándula tiroides (autoinformada);
- Cepa de E.coli diarreagénica (como se usa en el estudio) detectada en una muestra fecal en la selección;
- Evidencia de consumo excesivo actual de alcohol o (ab)uso de drogas no terapéuticas);
- Evidencia de deficiencia de IgA (IgA sérica < 7 mg/dl o por debajo del límite de detección del ensayo).
- Título alto de anticuerpos séricos contra la cepa de E.coli diarreagénica CFA-II (como se usó en el estudio) en la selección;
- Antecedentes de infección por cólera o ETEC confirmada microbiológicamente en los últimos 3 años.
- Alergia conocida a los siguientes antibióticos: ciprofloxacina, trimetoprim-sulfametoxazol y penicilinas.
- Estado mental incompatible con la realización adecuada del estudio;
- No tener un médico general, no permitir la divulgación de la participación al médico general o no permitir informar al médico general sobre resultados anormales.
- Ocupación que involucra el manejo de ETEC o Vibrio cholerae actualmente o en los últimos 3 años.
- Participación en cualquier ensayo clínico, incluido el muestreo de sangre y/o la administración de sustancias a partir de 1 mes antes del inicio del estudio y durante todo el estudio;
- Personal de investigación alimentaria de NIZO, su pareja y sus familiares de primer y segundo grado;
- Frecuencia media de deposiciones informada de <1 o >3 por día;
- Síntomas consistentes con Diarrea del viajero concurrente con viajes a países donde la infección por ETEC es endémica (la mayor parte del mundo en desarrollo) dentro de los 3 años anteriores a la dosificación, O viajes planificados a países endémicos durante la duración del estudio.
- Uso de antibióticos, norit, laxantes (hasta 6 meses antes de la inclusión), colestiramina, antiácidos, antagonistas de los receptores H2 o inhibidores de la bomba de protones o agentes inmunosupresores (hasta 3 meses antes de la inclusión);
- Vacunación o ingestión de ETEC, cólera o toxina termolábil de E coli dentro de los 3 años anteriores a la inclusión;
- vegetarianos y veganos
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: CIENCIA BÁSICA
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: CUADRUPLICAR
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: 1E10 UFC Escherichia coli (E.coli)
1E10 Unidades formadoras de colonias (CFU) E. coli diarreagénica (cepa E1392-75-2A; colección de investigación alimentaria NIZO). La cepa de E. coli diarreagénica E1392/75-2A serotipo O6:H16 pertenece a la clase 2 de patógenos. La cepa tiene una deleción de los genes que codifican las toxinas termolábiles (LT) y termoestables (ST) y no puede producir ninguna toxina. Sin embargo, sigue expresando el factor de colonización antígeno II (CFA/II) y proporciona una protección del 75 % frente a la exposición a una cepa LT, ST, CFA/II. En el día 14, después de una cena estandarizada y un ayuno nocturno, los sujetos reciben una dosis oral única de 1E10 CFU de la cepa E1392-75-2A de E. coli diarreagénica atenuada. El día 35, después de una cena estandarizada y un ayuno nocturno, todos los sujetos reciben una segunda inoculación de 1E10 CFU de E. coli diarreagénica. |
El día 14 del estudio, después de una cena estandarizada y un ayuno nocturno, los sujetos recibirán una dosis oral única de la cepa E1392-75-2A de E. coli diarreagénica atenuada (la dosis será 1E10 CFU (n=22) o 5E10 CFU (n=22)). El desafío oral tendrá lugar a las 10:00 a. m. Bajo la supervisión del equipo del proyecto, los sujetos recibirán una solución de NaHCO3 (100 ml de NaHCO3 al 2 %) para neutralizar el ácido gástrico. Después de 5 minutos, obtienen un jugo de frutas (100 ml) que contiene la cepa de E. coli diarreagénica atenuada a la dosis mencionada anteriormente. Los sujetos se van a casa, pero no se les permite beber ni comer durante 1 hora. El día 35 del estudio, después de una cena estandarizada y un ayuno nocturno, todos los sujetos recibirán una segunda inoculación de 1E10 CFU de E. coli diarreagénica.
Otros nombres:
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Experimental: 5E10 UFC Escherichia coli (E.coli)
5E10 Unidades formadoras de colonias (UFC) E. coli diarreagénica (cepa E1392-75-2A; colección de investigación alimentaria NIZO). La cepa de E. coli diarreagénica E1392/75-2A serotipo O6:H16 pertenece a la clase 2 de patógenos. La cepa tiene una deleción de los genes que codifican las toxinas termolábiles (LT) y termoestables (ST) y no puede producir ninguna toxina. Sin embargo, continúa expresando el antígeno del factor de colonización (CFA/II) y brinda una protección del 75 % contra el desafío con una cepa LT, ST, CFA/II. En el día 14, después de una cena estandarizada y un ayuno nocturno, los sujetos reciben una dosis oral única de 5E10 CFU de la cepa de E. coli diarreagénica atenuada E1392-75-2A. El día 35, después de una cena estandarizada y un ayuno nocturno, todos los sujetos reciben una segunda inoculación de 1E10 CFU de E. coli diarreagénica. |
El día 14 del estudio, después de una cena estandarizada y un ayuno nocturno, los sujetos recibirán una dosis oral única de la cepa E1392-75-2A de E. coli diarreagénica atenuada (la dosis será 1E10 CFU (n=22) o 5E10 CFU (n=22)). El desafío oral tendrá lugar a las 10:00 a. m. Bajo la supervisión del equipo del proyecto, los sujetos recibirán una solución de NaHCO3 (100 ml de NaHCO3 al 2 %) para neutralizar el ácido gástrico. Después de 5 minutos, obtienen un jugo de frutas (100 ml) que contiene la cepa de E. coli diarreagénica atenuada a la dosis mencionada anteriormente. Los sujetos se van a casa, pero no se les permite beber ni comer durante 1 hora. El día 35 del estudio, después de una cena estandarizada y un ayuno nocturno, todos los sujetos recibirán una segunda inoculación de 1E10 CFU de E. coli diarreagénica.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambio en el porcentaje de peso seco fecal desde el inicio
Periodo de tiempo: Día 14-17 y Día 35-38
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% de peso seco fecal determinado por liofilización
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Día 14-17 y Día 35-38
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambio en el peso húmedo fecal total desde el inicio
Periodo de tiempo: Día 14-17 y Día 35-38
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Peso fecal total en g/día
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Día 14-17 y Día 35-38
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Tiempo hasta la primera deposición diarreica
Periodo de tiempo: Día 14-15 y Día 35-36
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Tiempo hasta la primera deposición diarreica informado por los sujetos
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Día 14-15 y Día 35-36
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Cambio en la frecuencia de las heces desde el inicio
Periodo de tiempo: Día 14-17 y Día 35-38
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Deposiciones por día informaron los sujetos
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Día 14-17 y Día 35-38
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Sandra TenBruggencate, PhD, NIZO food research
- Investigador principal: Els VanHoffen, PhD, NIZO food research
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Bovee-Oudenhoven IM, Lettink-Wissink ML, Van Doesburg W, Witteman BJ, Van Der Meer R. Diarrhea caused by enterotoxigenic Escherichia coli infection of humans is inhibited by dietary calcium. Gastroenterology. 2003 Aug;125(2):469-76. doi: 10.1016/s0016-5085(03)00884-9.
- Ten Bruggencate SJ, Girard SA, Floris-Vollenbroek EG, Bhardwaj R, Tompkins TA. The effect of a multi-strain probiotic on the resistance toward Escherichia coli challenge in a randomized, placebo-controlled, double-blind intervention study. Eur J Clin Nutr. 2015 Mar;69(3):385-91. doi: 10.1038/ejcn.2014.238. Epub 2014 Nov 5.
- Ouwehand AC, ten Bruggencate SJ, Schonewille AJ, Alhoniemi E, Forssten SD, Bovee-Oudenhoven IM. Lactobacillus acidophilus supplementation in human subjects and their resistance to enterotoxigenic Escherichia coli infection. Br J Nutr. 2014 Feb;111(3):465-73. doi: 10.1017/S0007114513002547. Epub 2013 Aug 12.
- van Hoffen E, Mercenier A, Vidal K, Benyacoub J, Schloesser J, Kardinaal A, Lucas-van de Bos E, van Alen I, Roggero I, Duintjer K, Berendts A, Albers R, Kleerebezem M, Ten Bruggencate S. Characterization of the pathophysiological determinants of diarrheagenic Escherichia coli infection using a challenge model in healthy adults. Sci Rep. 2021 Mar 15;11(1):6060. doi: 10.1038/s41598-021-85161-1.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Procesos Patológicos
- Atributos de la enfermedad
- Signos y Síntomas Digestivos
- Enfermedades Gastrointestinales
- Infecciones por bacterias gramnegativas
- Infecciones bacterianas y micosis
- Infecciones por enterobacterias
- Infecciones
- Enfermedades contagiosas
- Diarrea
- Gastroenteritis
- Infecciones bacterianas
- Infecciones por Escherichia coli
Otros números de identificación del estudio
- NL54064.081.15
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