Un estudio para evaluar la eficacia, la seguridad y la farmacocinética de emicizumab profiláctico versus ninguna profilaxis en participantes con hemofilia A con inhibidores (HAVEN 1)
26 de mayo de 2021 actualizado por: Hoffmann-La Roche
Un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, abierto, de fase III para evaluar la eficacia, la seguridad y la farmacocinética de emicizumab profiláctico frente a ninguna profilaxis en pacientes con hemofilia A con inhibidores
Este estudio abierto multicéntrico evaluará la seguridad, la eficacia y la farmacocinética del tratamiento profiláctico con emicizumab en participantes tratados previamente con agentes de derivación episódicos o profilácticos.
Los participantes del agente de derivación episódico se aleatorizarán en una proporción de 2:1 para recibir profilaxis con emicizumab (Brazo A) versus ninguna profilaxis (Brazo B) y se estratificarán en los Brazos A y B de acuerdo con la cantidad de hemorragias que experimentaron durante las últimas 24 semanas. antes del ingreso al estudio (menos de [<] 9 o mayor o igual a [>/=] 9 sangrados); Los participantes del Grupo B tendrán la oportunidad de cambiar a la profilaxis con emicizumab después de al menos 24 semanas en el estudio.
Los participantes del agente de derivación profiláctico cambiarán a la profilaxis con emicizumab (Brazo C) desde el comienzo del ensayo; la inscripción se extenderá por 24 semanas después de que el último participante se haya inscrito en los Brazos A o B o hasta que aproximadamente 50 participantes se hayan inscrito en el Brazo C, lo que ocurra primero.
Los participantes con agentes de derivación episódicos que participaron previamente en el estudio no intervencionista BH29768 (NCT02476942) que no pudieron inscribirse en los Brazos A o B, o los participantes con agentes de derivación profilácticos que no pudieron inscribirse en el Brazo C, antes de su cierre tendrán la oportunidad de inscribirse en el Grupo D. Al igual que los participantes en los Grupos A y C, los participantes del Grupo D recibirán profilaxis con emicizumab desde el comienzo del ensayo.
Todos los participantes continuarán recibiendo terapia episódica con agentes de derivación para tratar las hemorragias intermenstruales, preferiblemente con factor VII recombinante activado (rFVIIa).
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
113
Fase
- Fase 3
Acceso ampliado
Aprobado en venta al público.
Ver registro de acceso ampliado.
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Bonn, Alemania, 53127
- Universitätsklinikum Bonn; Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin
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Hamburg, Alemania, 20251
- CTC North GmbH & Co. KG am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
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Mörfelden-Walldorf, Alemania, 64546
- Hämophilie-Zentrum Rhein Main GmbH
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New South Wales
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Camperdown, New South Wales, Australia, 2050
- Royal Prince Alfred Hospital; Haematology
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Victoria
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Melbourne, Victoria, Australia, 3004
- The Alfred Hospital, Melbourne; Thrombosis and Haemostasis Unit
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Seoul, Corea, república de, 03722
- Severance Hospital
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San Jose, Costa Rica, 1000
- ICIC
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Madrid, España, 28046
- Hospital Universitario la Paz; Servicio de Hematologia
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Sevilla, España, 41013
- Hospital Universitario Virgen del Rocio; Servicio de Hematologia
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Valencia, España, 46026
- Hospital Universitario la Fe; Servicio de Hematologia
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90010
- Children's Hospital Los Angeles
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Santa Monica, California, Estados Unidos, 90403
- Santa Monica Oncology Center
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- University of Colorado Denver, Children's Hospital
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Winship Cancer Institute
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Boston Childrens Hospital
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Michigan
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Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48201
- Children's Hospital of Michigan; Pediatrics
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10021
- Cornell Univ Medical College; Hematology-Oncolog
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97201
- Oregon Health & Science Uni ; Dept of Pediatrics
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Pennsylvania
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Hershey, Pennsylvania, Estados Unidos, 17033-0850
- Pennsylvania State Hershey Medical Center; Division of Hematology/Oncology, H046
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Univ of TX Health Science Ctr; Gulf States Hemo and Throm Ctr
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98104
- Bloodworks Northwest (formerly Puget Sound Blood Center); Hemophilia
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Bron, Francia, 69677
- Hopital Cardio-vasculaire Louis Pradel; Hemostase clinique
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Le Kremlin Bicetre, Francia, 94275
- CH de Bicetre; Centre de Traitement d' Hemophilie
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Lille, Francia, 59037
- Hopital Cardiologique; Hematologie B
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Paris, Francia, 75015
- Groupe Hospitalier Necker Enfants Malades
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Lombardia
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Milano, Lombardia, Italia, 20122
- IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Centro Emofilia e Trombosi "Angelo Bianchi e Bonomi"
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Toscana
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Firenze, Toscana, Italia, 50134
- AOU Careggi; SOD Malattie Emorragiche
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Aichi, Japón, 466-8560
- Nagoya University Hospital
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Hiroshima, Japón, 734-8551
- Hiroshima University Hospital
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Hyogo, Japón, 663-8501
- Hyogo College of Medicine Hospital
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Kanagawa, Japón, 216-8511
- St. Marianna University School of Medicine Hospital
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Kitakyushu-shi, Japón, 807-8556
- Hospital of the University of Occupational and Environmental Health,Japan
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Nara, Japón, 634-8522
- Nara Medical University Hospital
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Tokyo, Japón, 160-0023
- Tokyo Medical University Hospital
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Auckland, Nueva Zelanda, 1023
- Auckland City Hospital; Auckland Haemophilia Centre
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Gdansk, Polonia, 80-952
- Uniwersyteckie Centrum Kliniczne; Klinika Hematologii i Transplantologii
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Lublin, Polonia, 20-081
- SPSK Nr1 Klinika Hematoo&Transpl.Szpiku
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Poznań, Polonia, 60-549
- ALVAMED Lekarskie Gabinety Specjalistyczne
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Warsaw, Polonia, 02-776
- Instytut Hematologii i Transfuzjologii; Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych
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Cardiff, Reino Unido, CF14 4XW
- Cardiff and Vale NHS Trust
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London, Reino Unido, SE1 7EH
- St Thomas' Hospital; Haemostasis & Thromboisis Centre
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Oxford, Reino Unido, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals NHS Trust - Churchill Hospital
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Johannesburg, Sudáfrica, 2193
- Charlotte Maxeke Johannesburg Hospital; Haemophilia Comprehensive Care Center
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Taipei City, Taiwán, 10041
- National Taiwan Uni Hospital
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
12 años y mayores (Niño, Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Peso corporal >/= 40 kilogramos (kg) en el momento de la selección
- Diagnóstico de hemofilia A congénita de cualquier gravedad y antecedentes documentados de inhibidor de alto título (es decir, [es decir], >/= 5 Unidades Bethesda [BU])
- Documentación de tratamiento con agentes de derivación episódicos o profilácticos durante al menos las últimas 24 semanas
- >/= 6 hemorragias en las últimas 24 semanas antes de la selección (si está en un régimen de agente de derivación episódico) o >/= 2 hemorragias en las últimas 24 semanas antes de la selección (si está en un régimen de agente de derivación profiláctico)
- Función hematológica, hepática y renal adecuada
- Para mujeres que no son posmenopáusicas o quirúrgicamente estériles: acuerdo de permanecer abstinentes o usar métodos anticonceptivos únicos o combinados altamente efectivos
Criterio de exclusión:
- Participantes con trastornos hemorrágicos hereditarios o adquiridos distintos de la hemofilia A
- Participantes con terapia de inducción de tolerancia inmunológica o profilaxis con factor VIII (FVIII) en curso (o que planean recibirla durante el estudio), con la excepción de los participantes que han recibido un régimen de tratamiento de profilaxis con FVIII con profilaxis con agente de derivación concurrente
- Tratamiento previo (en los últimos 12 meses) o actual para la enfermedad tromboembólica (con la excepción de trombosis previa asociada al catéter para la cual el tratamiento antitrombótico no está actualmente en curso) o signos actuales de enfermedad tromboembólica
- Participantes con otras afecciones (por ejemplo, ciertas enfermedades autoinmunes) que pueden aumentar el riesgo de hemorragia o trombosis
- Antecedentes de hipersensibilidad clínicamente significativa asociada con terapias con anticuerpos monoclonales o componentes de la inyección de emicizumab
- Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con conteo de grupo de diferenciación 4 (CD4) < 200 células por microlitro (células/mcL) dentro de las 24 semanas anteriores a la selección
- Uso de inmunomoduladores sistémicos (p. ej., interferón o rituximab) en el momento de la inscripción o uso planificado durante el estudio, con la excepción de la terapia antirretroviral
- Participantes que tienen un alto riesgo de microangiopatía trombótica (MAT; p. ej., tienen antecedentes médicos o familiares de MAT), a juicio del investigador
- Enfermedad, tratamiento o anomalía concurrentes en las pruebas de laboratorio clínico que podrían interferir con la realización del estudio o que, en opinión del investigador o del patrocinador, impedirían la participación segura del participante en el estudio y su finalización o la interpretación de los resultados del estudio.
- Cirugía planificada (excluyendo procedimientos menores como extracción dental o incisión y drenaje) durante el estudio
- Recepción de emicizumab en un estudio de investigación anterior; Un fármaco en investigación para tratar o reducir el riesgo de hemorragias hemofílicas dentro de las 5 semividas posteriores a la última administración del fármaco; Un fármaco en investigación no relacionado con la hemofilia en los últimos 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto; Un fármaco en investigación al mismo tiempo
- Falta de voluntad para usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la duración especificada en el protocolo (solo mujeres, a menos que la autoridad de salud local requiera lo contrario)
- Anomalía clínicamente significativa en las evaluaciones de detección o pruebas de laboratorio que, en opinión del investigador, puede representar un riesgo adicional en la administración del fármaco del estudio al participante.
- Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el estudio
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo A: 1,5 mg/kg Emicizumab QW
Los participantes que estaban recibiendo tratamiento episódico con agentes de derivación antes del ingreso al estudio y que fueron aleatorizados al Grupo A del estudio comenzaron a recibir profilaxis con emicizumab.
Emicizumab se administró a una dosis de carga de 3 miligramos por kilogramo (mg/kg) una vez a la semana (QW) por vía subcutánea (SC) durante las primeras 4 semanas, seguida de una dosis de mantenimiento de 1,5 mg/kg de emicizumab QW SC hasta el final de estudiar.
Los participantes continuaron recibiendo terapia con agentes de derivación para tratar cualquier hemorragia intercurrente.
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Emicizumab se administrará a una dosis de carga de 3 miligramos por kilogramo por semana (mg/kg/semana) por vía subcutánea (SC) durante las primeras 4 semanas, seguida de una dosis de mantenimiento de 1,5 mg/kg/semana SC hasta el final del estudio. .
Después de al menos 24 semanas con emicizumab profiláctico, las personas que experimenten un control de sangrado subóptimo con emicizumab (de acuerdo con los criterios definidos en el protocolo) tendrán la oportunidad de aumentar su dosis a 3 mg/kg por semana.
Otros nombres:
Los participantes seguirán recibiendo rFVIIa.
Otros nombres:
Los participantes seguirán recibiendo aPCC.
Otros nombres:
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Comparador activo: Brazo B (control): sin profilaxis, luego emicizumab
Los participantes que estaban recibiendo tratamiento episódico con agentes de derivación antes del ingreso al estudio y que fueron aleatorizados al Grupo B del estudio continuaron con su régimen de tratamiento episódico anterior durante las primeras 24 semanas del estudio; no recibieron profilaxis con emicizumab durante ese tiempo.
Después de completar al menos 24 semanas en el estudio, a los participantes del Grupo B se les permitió cambiar a la profilaxis con emicizumab (como se describe para el Grupo A) hasta el final del estudio.
Los participantes continuaron recibiendo terapia con agentes de derivación para tratar cualquier hemorragia intercurrente.
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Emicizumab se administrará a una dosis de carga de 3 miligramos por kilogramo por semana (mg/kg/semana) por vía subcutánea (SC) durante las primeras 4 semanas, seguida de una dosis de mantenimiento de 1,5 mg/kg/semana SC hasta el final del estudio. .
Después de al menos 24 semanas con emicizumab profiláctico, las personas que experimenten un control de sangrado subóptimo con emicizumab (de acuerdo con los criterios definidos en el protocolo) tendrán la oportunidad de aumentar su dosis a 3 mg/kg por semana.
Otros nombres:
Los participantes seguirán recibiendo rFVIIa.
Otros nombres:
Los participantes seguirán recibiendo aPCC.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo C: 1,5 mg/kg Emicizumab QW
Los participantes que estaban recibiendo agentes de derivación profilácticos antes del ingreso al estudio se inscribieron en el Grupo C para recibir emicizumab profiláctico.
Emicizumab se administró a una dosis de carga de 3 mg/kg QW SC durante las primeras 4 semanas, seguida de una dosis de mantenimiento de 1,5 mg/kg de emicizumab QW SC hasta el final del estudio.
Los participantes continuaron recibiendo terapia con agentes de derivación para tratar cualquier hemorragia intercurrente.
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Emicizumab se administrará a una dosis de carga de 3 miligramos por kilogramo por semana (mg/kg/semana) por vía subcutánea (SC) durante las primeras 4 semanas, seguida de una dosis de mantenimiento de 1,5 mg/kg/semana SC hasta el final del estudio. .
Después de al menos 24 semanas con emicizumab profiláctico, las personas que experimenten un control de sangrado subóptimo con emicizumab (de acuerdo con los criterios definidos en el protocolo) tendrán la oportunidad de aumentar su dosis a 3 mg/kg por semana.
Otros nombres:
Los participantes seguirán recibiendo rFVIIa.
Otros nombres:
Los participantes seguirán recibiendo aPCC.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo D: 1,5 mg/kg Emicizumab QW
Participantes que: 1) Recibían agentes de derivación episódicos antes del ingreso al estudio pero no pudieron inscribirse en los Brazos A o B; o 2) Recibir profilaxis con agentes de derivación antes del ingreso al estudio pero no pudieron inscribirse en el Grupo C, se inscribieron en el Grupo D para recibir profilaxis con emicizumab.
Emicizumab se administró a una dosis de carga de 3 mg/kg QW SC durante las primeras 4 semanas, seguida de una dosis de mantenimiento de 1,5 mg/kg de emicizumab QW SC hasta el final del estudio.
Los participantes continuaron recibiendo terapia con agentes de derivación para tratar cualquier hemorragia intercurrente.
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Emicizumab se administrará a una dosis de carga de 3 miligramos por kilogramo por semana (mg/kg/semana) por vía subcutánea (SC) durante las primeras 4 semanas, seguida de una dosis de mantenimiento de 1,5 mg/kg/semana SC hasta el final del estudio. .
Después de al menos 24 semanas con emicizumab profiláctico, las personas que experimenten un control de sangrado subóptimo con emicizumab (de acuerdo con los criterios definidos en el protocolo) tendrán la oportunidad de aumentar su dosis a 3 mg/kg por semana.
Otros nombres:
Los participantes seguirán recibiendo rFVIIa.
Otros nombres:
Los participantes seguirán recibiendo aPCC.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de sangrado anualizada (ABR) basada en modelos para sangrados tratados, brazo A: emicizumab versus brazo B: sin profilaxis
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta las 24 semanas (mediana [mín.-máx.] de los períodos de observación de la eficacia en el brazo A frente al brazo B: 29,29 [0,1-48,9] semanas frente a 24,14 [23,0-26,0] semanas)
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El número de hemorragias tratadas durante el período de eficacia se evaluó como una tasa de hemorragia anualizada (ABR) utilizando un modelo de regresión binomial negativa (NB), que representa diferentes tiempos de seguimiento.
Las hemorragias tratadas se definieron como una hemorragia que fue seguida directamente por un medicamento para la hemofilia informado como un "tratamiento para la hemorragia".
Se implementó la regla de las 72 horas: dos hemorragias del mismo tipo y en la misma ubicación anatómica se contaron como una hemorragia si la segunda hemorragia se produjo dentro de las 72 horas posteriores al último tratamiento de la primera hemorragia.
Se excluyeron las hemorragias por cirugía/procedimiento.
Para los participantes cuya dosis se aumentó, el período de eficacia finalizó el día anterior al primer día de la dosis aumentada.
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Desde el inicio hasta las 24 semanas (mediana [mín.-máx.] de los períodos de observación de la eficacia en el brazo A frente al brazo B: 29,29 [0,1-48,9] semanas frente a 24,14 [23,0-26,0] semanas)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tasa de sangrado anualizada basada en modelos (ABR) para todos los sangrados, brazo A: emicizumab versus brazo B: sin profilaxis
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta las 24 semanas (mediana [mín.-máx.] de los períodos de observación de la eficacia en el brazo A frente al brazo B: 29,29 [0,1-48,9] semanas frente a 24,14 [23,0-26,0] semanas)
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El número de todas las hemorragias durante el período de eficacia se evaluó como una tasa de hemorragia anualizada (ABR) utilizando un modelo de regresión binomial negativa (NB), que representa diferentes tiempos de seguimiento.
Todas las hemorragias incluyeron hemorragias tratadas (con factores de coagulación) y hemorragias no tratadas.
Se implementó la regla de las 72 horas: dos hemorragias del mismo tipo y en la misma ubicación anatómica se contaron como una hemorragia si la segunda hemorragia se produjo dentro de las 72 horas posteriores al último tratamiento de la primera hemorragia.
Se excluyeron las hemorragias por cirugía/procedimiento.
Para los participantes cuya dosis se aumentó, el período de eficacia finalizó el día anterior al primer día de la dosis aumentada.
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Desde el inicio hasta las 24 semanas (mediana [mín.-máx.] de los períodos de observación de la eficacia en el brazo A frente al brazo B: 29,29 [0,1-48,9] semanas frente a 24,14 [23,0-26,0] semanas)
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Comparación intra-participante de la tasa de hemorragia anualizada (ABR) basada en modelos para todas las hemorragias en el grupo A: emicizumab frente a agentes de derivación episódicos anteriores
Periodo de tiempo: Periodos de observación de la eficacia mediana [mín.-máx.]: para el grupo A, 1,5 mg/kg de Emicizumab QW: 30,86 [0,1-48,9] semanas; para el grupo A (NIS), agentes de derivación episódicos anteriores: 21,14 [10,6-33,9] semanas
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Esta fue una comparación entre participantes de las tasas de sangrado anualizadas (ABR) para todos los sangrados en los participantes del Brazo A que habían recibido previamente agentes de derivación episódicos durante el estudio no intervencionista (NIS) BH29768 (NCT02476942) (Brazo A NIS) antes del ingreso en este estudio versus profilaxis con emicizumab durante este estudio (Brazo A).
El número de todas las hemorragias durante el período de eficacia se evaluó como ABR utilizando un modelo de regresión binomial negativo (NB), que representa diferentes tiempos de seguimiento.
Todas las hemorragias incluyeron hemorragias tratadas (con factores de coagulación) y hemorragias no tratadas.
Se implementó la regla de las 72 horas: dos hemorragias del mismo tipo y en la misma ubicación anatómica se contaron como una hemorragia si la segunda hemorragia se produjo dentro de las 72 horas posteriores al último tratamiento de la primera hemorragia.
Se excluyeron las hemorragias por cirugía/procedimiento.
Para los participantes cuya dosis se aumentó, el período de eficacia finalizó el día anterior al primer día de la dosis aumentada.
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Periodos de observación de la eficacia mediana [mín.-máx.]: para el grupo A, 1,5 mg/kg de Emicizumab QW: 30,86 [0,1-48,9] semanas; para el grupo A (NIS), agentes de derivación episódicos anteriores: 21,14 [10,6-33,9] semanas
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Comparación intra-participante de la tasa de hemorragia anualizada (ABR) basada en modelos para hemorragias tratadas en el grupo A: emicizumab frente a agentes de derivación episódicos anteriores
Periodo de tiempo: Periodos de observación de la eficacia mediana [mín.-máx.]: para el grupo A, 1,5 mg/kg de Emicizumab QW: 30,86 [0,1-48,9] semanas; para el grupo A (NIS), agentes de derivación episódicos anteriores: 21,14 [10,6-33,9] semanas
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Esta fue una comparación entre participantes de los ABR para hemorragias tratadas en los participantes del Grupo A que habían recibido previamente agentes de derivación episódicos durante el estudio no intervencionista (NIS) BH29768 (NCT02476942) (Brazo A NIS) antes de ingresar en este estudio versus emicizumab profilaxis durante este estudio (Brazo A).
El número de hemorragias tratadas durante el período de eficacia se evaluó como ABR utilizando un modelo de regresión binomial negativo (NB), que representa diferentes tiempos de seguimiento.
Las hemorragias tratadas se definieron como una hemorragia que fue seguida directamente por un medicamento para la hemofilia informado como un "tratamiento para la hemorragia".
Se implementó la regla de las 72 horas: dos hemorragias del mismo tipo y en la misma ubicación anatómica se contaron como una hemorragia si la segunda hemorragia se produjo dentro de las 72 horas posteriores al último tratamiento de la primera hemorragia.
Se excluyeron las hemorragias por cirugía/procedimiento.
Para los participantes cuya dosis se aumentó, el período de eficacia finalizó el día anterior al primer día de la dosis aumentada.
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Periodos de observación de la eficacia mediana [mín.-máx.]: para el grupo A, 1,5 mg/kg de Emicizumab QW: 30,86 [0,1-48,9] semanas; para el grupo A (NIS), agentes de derivación episódicos anteriores: 21,14 [10,6-33,9] semanas
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Tasa de sangrado anualizada (ABR) basada en modelos para hemorragias articulares tratadas, brazo A: emicizumab versus brazo B: sin profilaxis
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta las 24 semanas (mediana [mín.-máx.] de los períodos de observación de la eficacia en el brazo A frente al brazo B: 29,29 [0,1-48,9] semanas frente a 24,14 [23,0-26,0] semanas)
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El número de hemorragias articulares tratadas durante el período de eficacia se evaluó como ABR utilizando un modelo de regresión binomial negativo (NB), que representa diferentes tiempos de seguimiento.
Las hemorragias articulares tratadas se definieron como hemorragias tratadas en una articulación asociadas con una sensación inusual (aura) en una articulación, en combinación con otro síntoma: hinchazón/calor, dolor/disminución del rango de movimiento (RoM) o dificultad para mover la articulación.
Se excluyeron las hemorragias por cirugía/procedimiento.
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Desde el inicio hasta las 24 semanas (mediana [mín.-máx.] de los períodos de observación de la eficacia en el brazo A frente al brazo B: 29,29 [0,1-48,9] semanas frente a 24,14 [23,0-26,0] semanas)
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Comparación intra-participante de la tasa de sangrado anualizada basada en modelos (ABR) para todos los sangrados en el brazo C: Emicizumab versus agentes de derivación profilácticos anteriores
Periodo de tiempo: Periodos de observación de la mediana de la eficacia [mín-máx]: para el grupo C, 1,5 mg/kg de Emicizumab QW: 30,14 [6,9-45,3] semanas; para el brazo C (NIS), agentes de derivación profilácticos anteriores: 32,14 [8,1-49,3] semanas
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Esta fue una comparación entre participantes de las tasas de sangrado anualizadas (ABR) para todos los sangrados en los participantes del Brazo C que habían recibido previamente agentes de derivación profilácticos durante el estudio no intervencionista (NIS) BH29768 (NCT02476942) (Brazo C NIS) antes del ingreso en este estudio versus profilaxis con emicizumab durante este estudio (Brazo C).
El número de todas las hemorragias durante el período de eficacia se evaluó como ABR utilizando un modelo de regresión binomial negativo (NB), que representa diferentes tiempos de seguimiento.
Todas las hemorragias incluyeron hemorragias tratadas (con factores de coagulación) y hemorragias no tratadas.
Se implementó la regla de las 72 horas: dos hemorragias del mismo tipo y en la misma ubicación anatómica se contaron como una hemorragia si la segunda hemorragia se produjo dentro de las 72 horas posteriores al último tratamiento de la primera hemorragia.
Se excluyeron las hemorragias por cirugía/procedimiento.
Para los participantes cuya dosis se aumentó, el período de eficacia finalizó el día anterior al primer día de la dosis aumentada.
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Periodos de observación de la mediana de la eficacia [mín-máx]: para el grupo C, 1,5 mg/kg de Emicizumab QW: 30,14 [6,9-45,3] semanas; para el brazo C (NIS), agentes de derivación profilácticos anteriores: 32,14 [8,1-49,3] semanas
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Comparación intra-participante de la tasa de hemorragia anualizada (ABR) basada en modelos para hemorragias tratadas en el brazo C: emicizumab frente a agentes de derivación profilácticos anteriores
Periodo de tiempo: Periodos de observación de la mediana de la eficacia [mín-máx]: para el grupo C, 1,5 mg/kg de Emicizumab QW: 30,14 [6,9-45,3] semanas; para el brazo C (NIS), agentes de derivación profilácticos anteriores: 32,14 [8,1-49,3] semanas
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Esta fue una comparación intraparticipante de los ABR para hemorragias tratadas en participantes del Grupo C que habían recibido previamente profilaxis con agentes de derivación durante el estudio no intervencionista (NIS) BH29768 (NCT02476942) (Brazo C NIS) antes de ingresar en este estudio versus emicizumab profilaxis durante este estudio (Brazo C).
El número de hemorragias tratadas durante el período de eficacia se evaluó como ABR utilizando un modelo de regresión binomial negativo (NB), que representa diferentes tiempos de seguimiento.
Las hemorragias tratadas se definieron como una hemorragia que fue seguida directamente por un medicamento para la hemofilia informado como un "tratamiento para la hemorragia".
Se implementó la regla de las 72 horas: dos hemorragias del mismo tipo y en la misma ubicación anatómica se contaron como una hemorragia si la segunda hemorragia se produjo dentro de las 72 horas posteriores al último tratamiento de la primera hemorragia.
Se excluyeron las hemorragias por cirugía/procedimiento.
Para los participantes cuya dosis se aumentó, el período de eficacia finalizó el día anterior al primer día de la dosis aumentada.
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Periodos de observación de la mediana de la eficacia [mín-máx]: para el grupo C, 1,5 mg/kg de Emicizumab QW: 30,14 [6,9-45,3] semanas; para el brazo C (NIS), agentes de derivación profilácticos anteriores: 32,14 [8,1-49,3] semanas
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Tasa de sangrado anualizada (ABR) basada en modelos para sangrados espontáneos tratados, brazo A: emicizumab versus brazo B: sin profilaxis
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta las 24 semanas (mediana [mín.-máx.] de los períodos de observación de la eficacia en el brazo A frente al brazo B: 29,29 [0,1-48,9] semanas frente a 24,14 [23,0-26,0] semanas)
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El número de hemorragias espontáneas tratadas durante el período de eficacia se evaluó como una tasa de hemorragia anualizada (ABR) utilizando un modelo de regresión binomial negativo (NB), que representa diferentes tiempos de seguimiento.
Las hemorragias espontáneas tratadas se definieron como hemorragias tratadas (con factores de coagulación) sin un factor contribuyente conocido (p. ej., trauma, cirugía).
Se implementó la regla de las 72 horas: dos hemorragias del mismo tipo y en la misma ubicación anatómica se contaron como una hemorragia si la segunda hemorragia se produjo dentro de las 72 horas posteriores al último tratamiento de la primera hemorragia.
Se excluyeron las hemorragias por cirugía/procedimiento.
Para los participantes cuya dosis se aumentó, el período de eficacia finalizó el día anterior al primer día de la dosis aumentada.
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Desde el inicio hasta las 24 semanas (mediana [mín.-máx.] de los períodos de observación de la eficacia en el brazo A frente al brazo B: 29,29 [0,1-48,9] semanas frente a 24,14 [23,0-26,0] semanas)
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Tasa de sangrado anualizada (ABR) basada en modelos para hemorragias articulares objetivo tratadas, brazo A: Emicizumab versus brazo B: sin profilaxis
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta las 24 semanas (mediana [mín.-máx.] de los períodos de observación de la eficacia en el brazo A frente al brazo B: 29,29 [0,1-48,9] semanas frente a 24,14 [23,0-26,0] semanas)
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El número de hemorragias articulares objetivo tratadas durante el período de eficacia se evaluó como una tasa de hemorragia anualizada (ABR) utilizando un modelo de regresión binomial negativo (NB), que representa diferentes tiempos de seguimiento.
Las hemorragias articulares tratadas incluyeron hemorragias articulares tratadas (con factores de coagulación) en una articulación objetivo, definida como una articulación en la que ocurrieron más o menos (>/=) 3 hemorragias articulares tratadas durante las últimas 24 semanas antes del ingreso al estudio.
Se implementó la regla de las 72 horas: dos hemorragias del mismo tipo y en la misma ubicación anatómica se contaron como una hemorragia si la segunda hemorragia se produjo dentro de las 72 horas posteriores al último tratamiento de la primera hemorragia.
Se excluyeron las hemorragias por cirugía/procedimiento.
Para los participantes cuya dosis se aumentó, el período de eficacia finalizó el día anterior al primer día de la dosis aumentada.
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Desde el inicio hasta las 24 semanas (mediana [mín.-máx.] de los períodos de observación de la eficacia en el brazo A frente al brazo B: 29,29 [0,1-48,9] semanas frente a 24,14 [23,0-26,0] semanas)
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Tasas de sangrado anuales calculadas (ABR, por sus siglas en inglés) promedio para sangrados tratados, todos los sangrados, sangrados espontáneos tratados, sangrados articulares tratados y sangrados articulares objetivo tratados, brazo A: Emicizumab versus brazo B: sin profilaxis
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta las 24 semanas (mediana [mín.-máx.] de los períodos de observación de la eficacia en el brazo A frente al brazo B: 29,29 [0,1-48,9] semanas frente a 24,14 [23,0-26,0] semanas)
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El número de hemorragias durante el período de eficacia se calculó como: ABR = (número de hemorragias/número de días durante el período de eficacia) x 365,25.
Hemorragias tratadas: una hemorragia para la cual se administraron factores de coagulación.
Todas las hemorragias incluyeron hemorragias tratadas y no tratadas.
Sangrados espontáneos tratados: sangrados tratados sin factor contribuyente conocido (p. ej., trauma, cirugía).
Hemorragias articulares tratadas: hemorragias tratadas en una articulación asociadas con una sensación inusual (aura) en una articulación, en combinación con otro síntoma: hinchazón/calor, dolor/disminución del rango de movimiento (RoM) o dificultad para mover la articulación.
Hemorragias articulares tratadas: hemorragias articulares tratadas en una articulación objetivo, definidas como una articulación en la que ocurrieron más o menos (>/=) 3 hemorragias articulares tratadas durante las últimas 24 semanas antes del ingreso al estudio.
Para todos los tipos de sangrado: se implementó la regla de las 72 horas y se excluyeron los sangrados debidos a cirugía/procedimiento y los sangrados posteriores a la titulación.
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Desde el inicio hasta las 24 semanas (mediana [mín.-máx.] de los períodos de observación de la eficacia en el brazo A frente al brazo B: 29,29 [0,1-48,9] semanas frente a 24,14 [23,0-26,0] semanas)
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Tasas de sangrado anualizadas calculadas medianas (ABR) para sangrados tratados, todos los sangrados, sangrados espontáneos tratados, sangrados articulares tratados y sangrados articulares tratados, brazo A: Emicizumab versus brazo B: sin profilaxis
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta las 24 semanas (mediana [mín.-máx.] de los períodos de observación de la eficacia en el brazo A frente al brazo B: 29,29 [0,1-48,9] semanas frente a 24,14 [23,0-26,0] semanas)
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El número de hemorragias durante el período de eficacia se calculó como: ABR = (número de hemorragias/número de días durante el período de eficacia) x 365,25.
Hemorragias tratadas: una hemorragia para la cual se administraron factores de coagulación.
Todas las hemorragias incluyeron hemorragias tratadas y no tratadas.
Sangrados espontáneos tratados: sangrados tratados sin factor contribuyente conocido (p. ej., trauma, cirugía).
Hemorragias articulares tratadas: hemorragias tratadas en una articulación asociadas con una sensación inusual (aura) en una articulación, en combinación con otro síntoma: hinchazón/calor, dolor/disminución del rango de movimiento (RoM) o dificultad para mover la articulación.
Hemorragias articulares tratadas: hemorragias articulares tratadas en una articulación objetivo, definidas como una articulación en la que ocurrieron más o menos (>/=) 3 hemorragias articulares tratadas durante las últimas 24 semanas antes del ingreso al estudio.
Para todos los tipos de sangrado: se implementó la regla de las 72 horas y se excluyeron los sangrados debidos a cirugía/procedimiento y los sangrados posteriores a la titulación.
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Desde el inicio hasta las 24 semanas (mediana [mín.-máx.] de los períodos de observación de la eficacia en el brazo A frente al brazo B: 29,29 [0,1-48,9] semanas frente a 24,14 [23,0-26,0] semanas)
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Porcentaje de participantes con 0 hemorragias para hemorragias tratadas, todas las hemorragias, hemorragias espontáneas tratadas, hemorragias articulares tratadas y hemorragias articulares tratadas, grupo A: Emicizumab versus grupo B: sin profilaxis
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta las 24 semanas (mediana [mín.-máx.] de los períodos de observación de la eficacia en el brazo A frente al brazo B: 29,29 [0,1-48,9] semanas frente a 24,14 [23,0-26,0] semanas)
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Hemorragias tratadas: una hemorragia para la cual se administraron factores de coagulación.
Todas las hemorragias incluyeron hemorragias tratadas y no tratadas.
Sangrados espontáneos tratados: sangrados tratados sin factor contribuyente conocido (p. ej., trauma, cirugía).
Hemorragias articulares tratadas: hemorragias tratadas en una articulación asociadas con una sensación inusual (aura) en una articulación, en combinación con otro síntoma: hinchazón/calor, dolor/disminución del rango de movimiento (RoM) o dificultad para mover la articulación.
Hemorragias articulares tratadas: hemorragias articulares tratadas en una articulación objetivo, definidas como una articulación en la que ocurrieron más o menos (>/=) 3 hemorragias articulares tratadas durante las últimas 24 semanas antes del ingreso al estudio.
Para todos los tipos de sangrado: se implementó la regla de las 72 horas y se excluyeron los sangrados debidos a cirugía/procedimiento y los sangrados posteriores a la titulación.
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Desde el inicio hasta las 24 semanas (mediana [mín.-máx.] de los períodos de observación de la eficacia en el brazo A frente al brazo B: 29,29 [0,1-48,9] semanas frente a 24,14 [23,0-26,0] semanas)
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Cuestionario de calidad de vida específica para hemofilia (Haem-A-QoL) Puntaje de salud física en la semana 25 en participantes adultos (>/= 18 años), grupo A: emicizumab versus grupo B: sin profilaxis
Periodo de tiempo: Semana 25
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El cuestionario Haem-A-QoL ha sido desarrollado y utilizado en participantes con hemofilia A.
Como cuestionario específico para la hemofilia, esta medida evalúa aspectos muy específicos del tratamiento de la hemofilia.
Este cuestionario consta de ítems pertenecientes a 10 dominios específicos de vivir con hemofilia.
Los 10 dominios son: salud física, deportes y ocio, escuela y trabajo, tratamiento de la hemofilia, planificación familiar, sentimientos, relaciones, tratamiento, visión de sí mismo y perspectivas para el futuro.
El puntaje total para cada dominio varía de 0 a 100, y los puntajes más bajos reflejan una mejor calidad de vida.
Se informa la puntuación del dominio de salud física (rango de 0 a 100, con puntuaciones más bajas que reflejan una mejor salud física).
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Semana 25
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Cuestionario Haem-A-QoL Puntaje total en la semana 25 en participantes adultos (>/= 18 años), brazo A: Emicizumab versus brazo B: sin profilaxis
Periodo de tiempo: Semana 25
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El cuestionario Haem-A-QoL ha sido desarrollado y utilizado en participantes con hemofilia A.
Como cuestionario específico para la hemofilia, esta medida evalúa aspectos muy específicos del tratamiento de la hemofilia.
Este cuestionario consta de ítems pertenecientes a 10 dominios específicos de vivir con hemofilia.
Los 10 dominios son: salud física, deportes y ocio, escuela y trabajo, tratamiento de la hemofilia, planificación familiar, sentimientos, relaciones, tratamiento, visión de sí mismo y perspectivas para el futuro.
El puntaje total para cada dominio varía de 0 a 100, y los puntajes más bajos reflejan una mejor calidad de vida.
La puntuación total del cuestionario Haem-A-QoL es el promedio de las puntuaciones de todos los dominios y varía de 0 a 100, donde las puntuaciones más bajas reflejan una mejor calidad de vida.
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Semana 25
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Calidad de vida europea - 5 dimensiones - 5 niveles (EQ-5D-5L) Puntuación de la escala analógica visual en la semana 25, brazo A: Emicizumab versus brazo B: sin profilaxis
Periodo de tiempo: Semana 25
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EQ-5D-5L es un cuestionario estandarizado calificado por los participantes para evaluar la calidad de vida relacionada con la salud.
El EQ-5D-5L incluye 2 componentes: el perfil de estado de salud EQ-5D-5L (sistema descriptivo) y la escala analógica visual EQ-5D-5L.
La escala analógica visual está diseñada para calificar el estado de salud actual del participante en una escala de 0 a 100, donde 0 representa el peor estado de salud imaginable y 100 representa el mejor estado de salud imaginable.
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Semana 25
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Puntuación de utilidad del índice EQ-5D-5L en la semana 25, brazo A: Emicizumab versus brazo B: sin profilaxis
Periodo de tiempo: Semana 25
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EQ-5D-5L es un cuestionario estandarizado calificado por los participantes para evaluar la calidad de vida relacionada con la salud.
El EQ-5D-5L incluye 2 componentes: el perfil de estado de salud EQ-5D-5L (sistema descriptivo) y la escala analógica visual EQ-5D-5L.
El perfil de estado de salud EQ-5D-5L está diseñado para registrar el estado de salud actual del participante en 5 dominios: movilidad, cuidado personal, actividades habituales, dolor/malestar y ansiedad/depresión.
Las respuestas de los cinco dominios se utilizan para calcular un valor de índice de utilidad único que va de 1 a 5, donde 1 indica un mejor estado de salud (sin problemas) y 5 indica el peor estado de salud (encamado).
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Semana 25
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Cuestionario de calidad de vida específica para la hemofilia: puntaje total al inicio y en la semana 25 en participantes adolescentes (12 a 17 años)
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 25 (para el brazo B (Emi), las semanas del estudio son relativas a la primera dosis de emicizumab)
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El Haemo-QoL-SF contiene 35 ítems, que abarcan nueve dominios considerados relevantes para la calidad de vida relacionada con la salud de los niños (salud física, sentimientos, visión de sí mismo, familia, amigos, otras personas, deportes y escuela, manejo de la hemofilia y tratamiento).
Los elementos se clasifican con cinco opciones de respuesta respectivas: nunca, rara vez, a veces, a menudo y siempre.
La puntuación total de Haemo-QoL-SF varía de 0 a 100, donde las puntuaciones más bajas reflejan una mejor calidad de vida relacionada con la salud.
La línea de base se definió como la última evaluación antes del tratamiento.
Debido a que los participantes en el Grupo B cambiaron los agentes de derivación episódicos para comenzar a recibir profilaxis con emicizumab después de la semana 24, los puntos de tiempo para el Grupo B (Emi) se expresan en relación con la primera dosis de emicizumab; la línea base para el brazo B (Emi) es la misma que la semana 25 para el brazo B (control).
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Línea de base y semana 25 (para el brazo B (Emi), las semanas del estudio son relativas a la primera dosis de emicizumab)
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Eficacia a largo plazo de Emicizumab: Tasas de sangrado anualizadas (ABR) basadas en modelos para sangrados tratados, todos los sangrados, sangrados espontáneos tratados, sangrados articulares tratados y sangrados articulares objetivo tratados, todos los participantes inscritos
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento con emicizumab hasta la finalización del estudio (mediana [mín-máx] del período de observación de la eficacia para todos los participantes: 109,29 [0,1-249,1] semanas)
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El número de hemorragias durante el período de eficacia se evaluó como ABR utilizando un modelo de regresión binomial negativo (NB), que representa diferentes tiempos de seguimiento.
Hemorragias tratadas: una hemorragia para la cual se administraron factores de coagulación.
Todas las hemorragias incluyeron hemorragias tratadas y no tratadas.
Sangrados espontáneos tratados: sangrados tratados sin factor contribuyente conocido (p. ej., trauma, cirugía).
Hemorragias articulares tratadas: hemorragias tratadas en una articulación asociadas con una sensación inusual (aura) en una articulación, en combinación con otro síntoma: hinchazón/calor, dolor/disminución del rango de movimiento (RoM) o dificultad para mover la articulación.
Hemorragias articulares tratadas: hemorragias articulares tratadas en una articulación objetivo, definidas como una articulación en la que ocurrieron más o menos (>/=) 3 hemorragias articulares tratadas durante las últimas 24 semanas antes del ingreso al estudio.
Para todos los tipos de sangrado: se implementó la regla de las 72 horas y se excluyeron los sangrados debidos a cirugía/procedimiento y los sangrados posteriores a la titulación.
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Desde el inicio del tratamiento con emicizumab hasta la finalización del estudio (mediana [mín-máx] del período de observación de la eficacia para todos los participantes: 109,29 [0,1-249,1] semanas)
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Eficacia a largo plazo de Emicizumab: Tasas de sangrado anualizadas (ABR) calculadas medias para sangrados tratados, todos los sangrados, sangrados espontáneos tratados, sangrados articulares tratados y sangrados articulares objetivo tratados, todos los participantes inscritos
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento con emicizumab hasta la finalización del estudio (mediana [mín-máx] del período de observación de la eficacia para todos los participantes: 109,29 [0,1-249,1] semanas)
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El número de hemorragias durante el período de eficacia se calculó como: ABR = (número de hemorragias/número de días durante el período de eficacia) x 365,25.
Hemorragias tratadas: una hemorragia para la cual se administraron factores de coagulación.
Todas las hemorragias incluyeron hemorragias tratadas y no tratadas.
Sangrados espontáneos tratados: sangrados tratados sin factor contribuyente conocido (p. ej., trauma, cirugía).
Hemorragias articulares tratadas: hemorragias tratadas en una articulación asociadas con una sensación inusual (aura) en una articulación, en combinación con otro síntoma: hinchazón/calor, dolor/disminución del rango de movimiento (RoM) o dificultad para mover la articulación.
Hemorragias articulares tratadas: hemorragias articulares tratadas en una articulación objetivo, definidas como una articulación en la que ocurrieron más o menos (>/=) 3 hemorragias articulares tratadas durante las últimas 24 semanas antes del ingreso al estudio.
Para todos los tipos de sangrado: se implementó la regla de las 72 horas y se excluyeron los sangrados debidos a cirugía/procedimiento y los sangrados posteriores a la titulación.
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Desde el inicio del tratamiento con emicizumab hasta la finalización del estudio (mediana [mín-máx] del período de observación de la eficacia para todos los participantes: 109,29 [0,1-249,1] semanas)
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Eficacia a largo plazo de Emicizumab: Tasas de sangrado anuales calculadas medianas (ABR) para sangrados tratados, todos los sangrados, sangrados espontáneos tratados, sangrados articulares tratados y sangrados articulares objetivo tratados, todos los participantes inscritos
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento con emicizumab hasta la finalización del estudio (mediana [mín-máx] del período de observación de la eficacia para todos los participantes: 109,29 [0,1-249,1] semanas)
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El número de hemorragias durante el período de eficacia se calculó como: ABR = (número de hemorragias/número de días durante el período de eficacia) x 365,25.
Hemorragias tratadas: una hemorragia para la cual se administraron factores de coagulación.
Todas las hemorragias incluyeron hemorragias tratadas y no tratadas.
Sangrados espontáneos tratados: sangrados tratados sin factor contribuyente conocido (p. ej., trauma, cirugía).
Hemorragias articulares tratadas: hemorragias tratadas en una articulación asociadas con una sensación inusual (aura) en una articulación, en combinación con otro síntoma: hinchazón/calor, dolor/disminución del rango de movimiento (RoM) o dificultad para mover la articulación.
Hemorragias articulares tratadas: hemorragias articulares tratadas en una articulación objetivo, definidas como una articulación en la que ocurrieron más o menos (>/=) 3 hemorragias articulares tratadas durante las últimas 24 semanas antes del ingreso al estudio.
Para todos los tipos de sangrado: se implementó la regla de las 72 horas y se excluyeron los sangrados debidos a cirugía/procedimiento y los sangrados posteriores a la titulación.
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Desde el inicio del tratamiento con emicizumab hasta la finalización del estudio (mediana [mín-máx] del período de observación de la eficacia para todos los participantes: 109,29 [0,1-249,1] semanas)
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Eficacia a largo plazo de Emicizumab: Tasas de sangrado anualizadas (ABR) calculadas medias para sangrados tratados por intervalos de 12 semanas a lo largo del tiempo, todos los participantes inscritos
Periodo de tiempo: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228 y 229-240 semanas
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El número de hemorragias tratadas durante el período de eficacia se calculó como: ABR = (número de hemorragias/número de días durante el período de eficacia) x 365,25.
Hemorragias tratadas: una hemorragia para la cual se administraron factores de coagulación.
Se implementó la regla de las 72 horas: dos hemorragias del mismo tipo y en la misma ubicación anatómica se contaron como una hemorragia si la segunda hemorragia se produjo dentro de las 72 horas posteriores al último tratamiento de la primera hemorragia.
Se excluyeron las hemorragias por cirugía/procedimiento.
Para los participantes cuya dosis se aumentó, el período de eficacia finalizó el día anterior al primer día de la dosis aumentada.
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1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228 y 229-240 semanas
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Eficacia a largo plazo de Emicizumab: Tasas de sangrado anualizadas calculadas (ABR) medianas para sangrados tratados por intervalos de 12 semanas a lo largo del tiempo, todos los participantes inscritos
Periodo de tiempo: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228 y 229-240 semanas
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El número de hemorragias tratadas durante el período de eficacia se calculó como: ABR = (número de hemorragias/número de días durante el período de eficacia) x 365,25.
Hemorragias tratadas: una hemorragia para la cual se administraron factores de coagulación.
Se implementó la regla de las 72 horas: dos hemorragias del mismo tipo y en la misma ubicación anatómica se contaron como una hemorragia si la segunda hemorragia se produjo dentro de las 72 horas posteriores al último tratamiento de la primera hemorragia.
Se excluyeron las hemorragias por cirugía/procedimiento.
Para los participantes cuya dosis se aumentó, el período de eficacia finalizó el día anterior al primer día de la dosis aumentada.
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1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228 y 229-240 semanas
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Eficacia a largo plazo de Emicizumab: Tasas de sangrado anuales calculadas (ABR) promedio para todos los sangrados por intervalos de 12 semanas a lo largo del tiempo, todos los participantes inscritos
Periodo de tiempo: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228 y 229-240 semanas
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El número de todas las hemorragias durante el período de eficacia se calculó como: ABR = (número de hemorragias/número de días durante el período de eficacia) x 365,25.
Todas las hemorragias incluyeron hemorragias tratadas (con factores de coagulación) y hemorragias no tratadas.
Se implementó la regla de las 72 horas: dos hemorragias del mismo tipo y en la misma ubicación anatómica se contaron como una hemorragia si la segunda hemorragia se produjo dentro de las 72 horas posteriores al último tratamiento de la primera hemorragia.
Se excluyeron las hemorragias por cirugía/procedimiento.
Para los participantes cuya dosis se aumentó, el período de eficacia finalizó el día anterior al primer día de la dosis aumentada.
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1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228 y 229-240 semanas
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Eficacia a largo plazo de Emicizumab: Tasas de sangrado anualizadas calculadas (ABR) medianas para todos los sangrados por intervalos de 12 semanas a lo largo del tiempo, todos los participantes inscritos
Periodo de tiempo: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228 y 229-240 semanas
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El número de todas las hemorragias durante el período de eficacia se calculó como: ABR = (número de hemorragias/número de días durante el período de eficacia) x 365,25.
Todas las hemorragias incluyeron hemorragias tratadas (con factores de coagulación) y hemorragias no tratadas.
Se implementó la regla de las 72 horas: dos hemorragias del mismo tipo y en la misma ubicación anatómica se contaron como una hemorragia si la segunda hemorragia se produjo dentro de las 72 horas posteriores al último tratamiento de la primera hemorragia.
Se excluyeron las hemorragias por cirugía/procedimiento.
Para los participantes cuya dosis se aumentó, el período de eficacia finalizó el día anterior al primer día de la dosis aumentada.
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1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228 y 229-240 semanas
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Eficacia a largo plazo de Emicizumab: Tasas de sangrado anuales calculadas (ABR, por sus siglas en inglés) promedio para sangrados espontáneos tratados por intervalos de 12 semanas a lo largo del tiempo, todos los participantes inscritos
Periodo de tiempo: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228 y 229-240 semanas
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El número de hemorragias espontáneas tratadas durante el período de eficacia se calculó como: ABR = (número de hemorragias/número de días durante el período de eficacia) x 365,25.
Las hemorragias espontáneas tratadas se definieron como hemorragias tratadas (con factores de coagulación) sin un factor contribuyente conocido (p. ej., trauma, cirugía).
Se implementó la regla de las 72 horas: dos hemorragias del mismo tipo y en la misma ubicación anatómica se contaron como una hemorragia si la segunda hemorragia se produjo dentro de las 72 horas posteriores al último tratamiento de la primera hemorragia.
Se excluyeron las hemorragias por cirugía/procedimiento.
Para los participantes cuya dosis se aumentó, el período de eficacia finalizó el día anterior al primer día de la dosis aumentada.
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1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228 y 229-240 semanas
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Eficacia a largo plazo de Emicizumab: Tasas de sangrado anualizadas calculadas (ABR) medianas para sangrados espontáneos tratados por intervalos de 12 semanas a lo largo del tiempo, todos los participantes inscritos
Periodo de tiempo: 1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228 y 229-240 semanas
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El número de hemorragias espontáneas tratadas durante el período de eficacia se calculó como: ABR = (número de hemorragias/número de días durante el período de eficacia) x 365,25.
Las hemorragias espontáneas tratadas se definieron como hemorragias tratadas (con factores de coagulación) sin un factor contribuyente conocido (p. ej., trauma, cirugía).
Se implementó la regla de las 72 horas: dos hemorragias del mismo tipo y en la misma ubicación anatómica se contaron como una hemorragia si la segunda hemorragia se produjo dentro de las 72 horas posteriores al último tratamiento de la primera hemorragia.
Se excluyeron las hemorragias por cirugía/procedimiento.
Para los participantes cuya dosis se aumentó, el período de eficacia finalizó el día anterior al primer día de la dosis aumentada.
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1-12, 13-24, 25-36, 37-48, 49-60, 61-72, 73-84, 85-96, 97-108, 109-120, 121-132, 133-144, 145- 156, 157-168, 169-180, 181-192, 193-204, 205-216, 217-228 y 229-240 semanas
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Resumen de seguridad del número total y porcentaje de participantes con al menos un evento adverso, gravedad evaluada según la escala de clasificación de toxicidad de la OMS
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la finalización del estudio (mediana [mín-máx] del período de observación de seguridad para todos los participantes: 133,97 [0,1-249,1] semanas)
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Los investigadores buscaron información sobre eventos adversos (EA) en cada contacto con los participantes.
Se utilizó la escala de clasificación de toxicidad de la OMS para evaluar la gravedad de los EA (es decir, la intensidad de un EA); se evaluó la gravedad de todos los EA no enumerados específicamente en la escala de clasificación de toxicidad de la OMS de acuerdo con los siguientes grados: Grado 1 es leve; el grado 2 es moderado, el grado 3 es grave; El grado 4 pone en peligro la vida; y el Grado 5 es la muerte.
Independientemente de la gravedad, algunos AA también pueden haber cumplido los criterios de gravedad.
Los términos "grave" y "grave" no son sinónimos; la severidad y la gravedad se evaluaron de forma independiente para cada EA.
Para los participantes cuya dosis de emicizumab se aumentó, solo se incluyen los datos antes del aumento de la dosis.
aPCC = concentrado de complejo de protrombina activado; hipersensibilidad.=
hipersensibilidad
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Desde el inicio hasta la finalización del estudio (mediana [mín-máx] del período de observación de seguridad para todos los participantes: 133,97 [0,1-249,1] semanas)
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Número de participantes que arrojaron resultados negativos o positivos para la presencia de anticuerpos antidrogas (ADA), incluidos los ADA neutralizantes, durante el estudio
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la finalización del estudio (mediana [mín-máx] del período de observación de seguridad para todos los participantes: 133,97 [0,1-249,1] semanas)
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'Negativo total de ADA' es la suma de todos los sujetos que dieron negativo para ADA en las 2 categorías siguientes: 'Negativo de ADA', aquellos que son negativos de ADA antes de la dosis o les faltan los datos de ADA anteriores a la dosis y que tienen todos los resultados negativos después de la dosis. resultados de la dosis de ADA; y 'ADA negativo (tratamiento no afectado)', un subgrupo que es ADA positivo antes de la dosis pero que no tiene un aumento de ≥4 veces en los niveles de ADA posteriores a la dosis en comparación con la medición inicial.
'Positivo para ADA total' es la suma de todos los sujetos que dieron positivo para ADA en las 2 categorías siguientes: 'Positivo para ADA (tratamiento potenciado)', aquellos que son positivos para ADA antes de la dosis y tienen un aumento de ≥4 veces después de la dosis. dosis de niveles de ADA en comparación con la medición inicial; y 'ADA positivo (inducido por tratamiento)', aquellos que son negativos para ADA antes de la dosis o faltan datos y que tienen al menos una muestra positiva para ADA después de la dosis.
Las muestras positivas para ADA se analizaron más a fondo para determinar la capacidad de neutralización utilizando un ensayo cromogénico de FVIII modificado; si también eran positivos, se consideraban ADA neutralizantes.
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Desde el inicio hasta la finalización del estudio (mediana [mín-máx] del período de observación de seguridad para todos los participantes: 133,97 [0,1-249,1] semanas)
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Concentraciones plasmáticas mínimas de emicizumab en puntos de tiempo especificados
Periodo de tiempo: Pre-dosis (0 hora [hr]) en las Semanas 1-5, 7, 9, 13, 17, 21, 25, 33, 41, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145, 157 y 169 (para el brazo B (Emi), las semanas del estudio son relativas a la primera dosis de emicizumab)
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Las concentraciones plasmáticas de emicizumab se analizaron mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) validado.
El límite inferior de cuantificación (LLOQ) fue de 100 nanogramos por mililitro (ng/mL).
Debido a que los participantes en el Grupo B cambiaron los agentes de derivación episódicos para comenzar a recibir profilaxis con emicizumab después de la semana 24, los puntos de tiempo para el Grupo B (Emi) se expresan en relación con la primera dosis de emicizumab.
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Pre-dosis (0 hora [hr]) en las Semanas 1-5, 7, 9, 13, 17, 21, 25, 33, 41, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145, 157 y 169 (para el brazo B (Emi), las semanas del estudio son relativas a la primera dosis de emicizumab)
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Publicaciones y enlaces útiles
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Publicaciones Generales
- Kruse-Jarres R, Peyvandi F, Oldenburg J, Chang T, Chebon S, Doral MY, Croteau SE, Lambert T, Kempton CL, Pipe SW, Ko RH, Trzaskoma B, Dhalluin C, Bienz NS, Niggli M, Lehle M, Paz-Priel I, Young G, Jimenez-Yuste V. Surgical outcomes in people with hemophilia A taking emicizumab prophylaxis: experience from the HAVEN 1-4 studies. Blood Adv. 2022 Dec 27;6(24):6140-6150. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007458.
- Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, Schmitt C, Callaghan MU, Young G, Santagostino E, Kruse-Jarres R, Negrier C, Kessler C, Valente N, Asikanius E, Levy GG, Windyga J, Shima M. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):809-818. doi: 10.1056/NEJMoa1703068. Epub 2017 Jul 10.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
18 de noviembre de 2015
Finalización primaria (Actual)
25 de octubre de 2016
Finalización del estudio (Actual)
1 de diciembre de 2020
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
2 de diciembre de 2015
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
2 de diciembre de 2015
Publicado por primera vez (Estimar)
4 de diciembre de 2015
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
24 de junio de 2021
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
26 de mayo de 2021
Última verificación
1 de mayo de 2021
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- BH29884
- 2015-002866-21 (Número EudraCT)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
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