Talimogene Laherparepvec en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama recurrente que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica de carcinoma de mama
• Confirmación histológica de recurrencia de la pared torácica con o sin metástasis a distancia
• Los pacientes deben haber fracasado en al menos 1 régimen sistémico o tener enfermedad clínicamente estable con capecitabina, terapia hormonal (con o sin inhibidor de mTOR o inhibidor de CDK4/6) o terapia anti HER-2 (trastuzumab, pertuzumab, ado-trastuzumab emtansine, lapatinib) durante al menos 2 meses después de su diagnóstico de enfermedad locorregional/metastásica
• Se permite la radioterapia simultánea después de que se inicie el tratamiento del estudio, siempre que el campo de radiación planificado no se superponga con los sitios de inyección planificados.
• Estado funcional del grupo oncológico cooperativo del Este (ECOG PS) 0-1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,0 x 10^9/L; si el paciente está tomando un inhibidor de CDK4/6 o capecitabina, existe la necesidad de mantener el ANC >= 1,0 de manera constante durante al menos 2 meses sin cambios de dosis
• Recuento de plaquetas >= 75 x 10^9/L, si el paciente está tomando un inhibidor de CDK4/6, ado-trastuzumab emtansina o capecitabina, es necesario mantener el recuento de plaquetas >= 75 x 10^9/L sin cambios de dosis
• Hemoglobina >= 8,0 g/L
• Índice de normalización internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) 1,5 x límite superior normal (ULN), a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, en cuyo caso el PT y el tiempo de tromboplastina parcial (PTT)/PTT activado (aPTT) deben estar dentro de rango terapéutico de uso previsto de los anticoagulantes
• Creatinina sérica = < 1,5 x límite superior normal (LSN), O aclaramiento de creatinina en 24 horas >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN; (Nota: no es necesario determinar el aclaramiento de creatinina si la creatinina sérica inicial es =< 1,5 x ULN; el aclaramiento de creatinina debe determinarse según el estándar institucional)
• Aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN si hay metástasis hepáticas
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x ULN si hay metástasis hepáticas
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN, O bilirrubina directa =< LSN para un sujeto con nivel de bilirrubina total > 1,5 x LSN
• Los sujetos deben ser candidatos para inyección intralesional en tumores cutáneos, subcutáneos o ganglionares con o sin guía de ultrasonido de imagen definida como uno o más de los siguientes al menos 1 lesión inyectable >= 5 mm de diámetro más largo, múltiples lesiones inyectables que en conjunto tienen un diámetro más largo diámetro de >= 5 mm
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa no más de 3 días antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Los pacientes deben poder y estar dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que tienen una enfermedad operable con intención curable y/o son candidatos a radioterapia para el control local
• Pacientes que reciben terapia contra el cáncer concurrente (quimioterapia excepto capecitabina o ado-trastuzumab emtansina, inmunoterapia) mientras toman la medicación del estudio, o han recibido previamente talimogen laherparepvec o cualquier otro virus oncolítico
• Pacientes con sitios metastásicos que requieren quimioterapia (excepto capecitabina o ado-trastuzumab emtansina)
• Metástasis nerviosas centrales activas conocidas; los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides > 10 mg/día pf prednisona o equivalente; la excepción no incluye carcinomatosis meningitis que se excluye independientemente de la estabilidad clínica
• Más de tres lesiones por órgano para metástasis viscerales excepto para sitios de pulmón o ganglios linfáticos
• Antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico (es decir, uso de corticosteroides, medicamentos inmunosupresores o agentes modificadores de la enfermedad); la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina para el hipotiroidismo, insulina para la diabetes o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico para la enfermedad autoinmune
• Pacientes con enfermedades o condiciones concurrentes que los haría inadecuados para participar en el estudio, o cualquier trastorno médico grave que pudiera interferir con la seguridad de los pacientes.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años con las siguientes excepciones: a) Cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad en el momento de la inscripción b). Carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad en el momento de la inscripción c). Carcinoma ductal de mama in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad en el momento de la inscripción d). Neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata en el momento de la inscripción
• Pacientes con infección activa y que requieren antibióticos intravenosos (IV) u orales

• Evidencia de inmunosupresión de la siguiente manera:

  • Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
  • Leucemia o linfoma conocidos
  • Estado de inmunodeficiencia primaria, como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave
  • Infección oportunista concurrente
  • Recibir terapia inmunosupresora sistémica (> 2 semanas) que incluye dosis de esteroides orales > 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Infección conocida por hepatitis B o C
  • Inmunodeficiencia celular y/o humoral congénita o adquirida
  • Otros signos o síntomas de supresión del sistema inmunitario
• Lesiones cutáneas herpéticas activas o complicación previa de infecciones por el virus del herpes simple (VHS)-1 (p. encefalitis herpética o queratitis)
• Actualmente embarazada o amamantando, o planea quedar embarazada durante el tratamiento del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio
• Sujeto femenino en edad fértil que no está dispuesto a usar métodos aceptables de anticoncepción eficaz durante el tratamiento del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis de talimogen laherparepvec; (mujeres en edad fértil: posmenopáusicas [edad > 55 años con cese de la menstruación > 12 meses o < 55 años pero sin menstruación espontánea durante al menos 2 años o < 55 años y menstruación espontánea en el último año, pero actualmente amenorreica (p. ej., espontánea o secundaria a histerectomía), y con niveles de gonadotropinas posmenopáusicas (niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo > 40 UI/L) o niveles de estradiol posmenopáusicos (< 5 ng/dL) o de acuerdo con la definición de "posmenopáusicas". rango" para el laboratorio involucrado] o que han tenido una histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral)
• Sujetos sexualmente activos y sus parejas que no estén dispuestos a usar condones de látex masculinos o femeninos para evitar una posible transmisión viral durante el contacto sexual durante el tratamiento y dentro de los 30 días posteriores al tratamiento con talimogene laherparepvec
• Actualmente inscrito en otro ensayo clínico para medicamentos, procedimientos o dispositivos en investigación (excluyendo ensayos de tratamiento no oncológico) o recibo de un agente o dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Requiere tratamiento intermitente o crónico con fármacos antiherpéticos, excepto agentes tópicos
• Pacientes con sensibilidad conocida a cualquiera de los productos o componentes que se administrarán durante el tratamiento con talimogene laherparepvec
• Uso crónico de esteroides orales o sistémicos a una dosis de > 10 mg/d de prednisona o equivalente (esteroides con baja absorción sistémica [p. hexacetónido de triamcinolona] inyectado en el espacio articular)
• Terapia previa con vacuna tumoral o vacuna viva recibida dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Sujetos que no están dispuestos a minimizar la exposición con su sangre u otros fluidos corporales a personas que corren un mayor riesgo de complicaciones inducidas por el VHS-1, como personas inmunodeprimidas, personas que se sabe que tienen infección por VIH, mujeres embarazadas o bebés menores de 1 año. 3 meses, durante el tratamiento con talimogene laherparepvec y hasta 30 días después de la última dosis de talimogene laherparepvec
• Inmunosupresores previos, quimioterapia, radioterapia (en la que el campo abarcó un sitio de inyección planificado), terapia biológica contra el cáncer (anticuerpos monoclonales) o cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la inscripción o no se ha recuperado al grado de Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) 1 o mejor por evento adverso debido a la terapia contra el cáncer administrada más de 28 días antes de la inscripción
• Radioterapia previa en la que el campo no se superpone a los sitios de inyección o terapia dirigida no inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la inscripción o no se ha recuperado al grado CTCAE 1 o mejor de un evento adverso debido a la terapia contra el cáncer administrada más de 14 días antes de la inscripción
• Pacientes con enfermedad cutánea extensa, definida como área total de afectación/lesiones cutáneas que comprenden > 10 % del área de superficie corporal; Se excluye la afectación de la piel que comprende > 5 % de la pared torácica anterior superior o > 5 % de la parte posterior superior de la espalda