Talimogene Laherparepvec 治疗无法通过手术切除的复发性乳腺癌患者

纳入标准：

• 乳腺癌的组织学证实
• 伴或不伴远处转移的胸壁复发的组织学确认
• 患者必须至少 1 次全身治疗失败或使用卡培他滨、激素治疗（有或没有 mTOR 抑制剂或 CDK4/6 抑制剂）或抗 HER-2 治疗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、ado-trastuzumab emtansine、拉帕替尼）后临床病情稳定在诊断出局部/转移性疾病后至少 2 个月
• 只要计划的放射野不与计划的注射部位重叠，就允许在研究治疗开始后同时进行放射治疗
• 东部合作肿瘤组表现状态（ECOG PS）0-1
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.0 x 10^9/L；如果患者正在服用 CDK4/6 抑制剂或卡培他滨，则需要在不改变剂量的情况下持续维持 ANC >= 1.0 至少 2 个月
• 血小板计数 >= 75 x 10^9/L，如果患者正在服用 CDK4/6 抑制剂、ado-trastuzumab emtansine 或卡培他滨，需要在不改变剂量的情况下维持血小板计数 >= 75 x 10^9/L
• 血红蛋白 >= 8.0 克/升
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 1.5 x 正常上限 (ULN)，除非受试者正在接受抗凝治疗，在这种情况下，PT 和部分凝血活酶时间 (PTT)/活化 PTT (aPTT) 必须在抗凝剂预期用途的治疗范围
• 血清肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)，或 24 小时肌酐清除率 >= 60 mL/min（对于肌酐水平 > 1.5 x ULN 的受试者）； （注意：如果基线血清肌酐 =< 1.5 x ULN，则无需确定肌酐清除率；应根据机构标准确定肌酐清除率）
• 如果存在肝转移，天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x ULN
• 如果存在肝转移，丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x ULN
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN，或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的受试者
• 受试者必须是病灶内注射到皮肤、皮下或结节肿瘤的候选人，有或没有图像超声引导定义为以下至少 1 个最长直径 >= 5 毫米的可注射病灶，多个可注射病灶的最长直径直径 >= 5 毫米
• 有生育能力的女性患者在开始研究治疗前 3 天内的尿妊娠试验必须为阴性
• 患者必须能够并愿意提供书面知情同意书

排除标准：

• 患有可治愈的可手术疾病和/或适合局部控制放疗的患者
• 在服用研究药物的同时接受同步抗癌治疗（除卡培他滨或 ado-trastuzumab emtansine 以外的化疗、免疫治疗），或之前接受过 talimogene laherparepvec 或任何其他溶瘤病毒治疗的患者
• 转移部位需要化疗的患者（卡培他滨或阿多曲妥珠单抗 emtansine 除外）
• 已知的活动性中枢神经转移；先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且未使用 > 10 mg/天的类固醇 pf 泼尼松或等效物；例外情况不包括转移性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外
• 除肺或淋巴结部位外，每个器官的内脏转移病灶超过三个
• 需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病的病史或证据（即使用皮质类固醇、免疫抑制药物或疾病调节剂）；替代疗法（例如甲状腺素治疗甲状腺功能减退症、胰岛素治疗糖尿病或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全）不被视为自身免疫性疾病的全身治疗形式
• 患有不适合参加研究的并发疾病或病症的患者，或会影响患者安全的任何严重疾病的患者
• 过去 5 年内有其他恶性肿瘤病史，但以下情况除外：a) 入组时没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌得到充分治疗 b)。 入组时没有疾病证据的原位宫颈癌得到充分治疗 c)。 入组时没有疾病证据的原位乳腺导管癌得到充分治疗 d)。 入组时无前列腺癌证据的前列腺上皮内瘤变
• 患有活动性感染并需要静脉内 (IV) 或口服抗生素的患者

• 免疫抑制的证据如下：

  • 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)
  • 已知的白血病或淋巴瘤
  • 原发性免疫缺陷状态，例如严重的联合免疫缺陷病
  • 并发机会性感染
  • 在研究治疗开始前 7 天内接受全身免疫抑制治疗（> 2 周），包括口服类固醇剂量 > 10 mg/天的泼尼松或同等药物
  • 已知的乙型或丙型肝炎感染
  • 先天性或获得性细胞和/或体液免疫缺陷
  • 免疫系统抑制的其他体征或症状
• 活动性疱疹性皮肤损伤或单纯疱疹病毒 (HSV)-1 感染的既往并发症（例如 疱疹性脑炎或角膜炎）
• 目前怀孕或哺乳，或计划在研究治疗期间和最后一剂研究治疗后 3 个月内怀孕
• 有生育能力的女性受试者在研究治疗期间和最后一次 talimogene laherparepvec 给药后 3 个月内不愿使用可接受的有效避孕方法； （无生育能力的女性：绝经后 [年龄 > 55 岁，月经停止 > 12 个月或 < 55 岁，但至少 2 年或 < 55 岁没有自发月经，并且在过去 1 年内有自发月经，但目前闭经（例如，自发性或继发于子宫切除术），并伴有绝经后促性腺激素水平（黄体生成素和促卵泡激素水平 > 40 IU/L）或绝经后雌二醇水平（< 5 ng/dL）或符合“绝经后”的定义范围”对于所涉及的实验室]或进行过子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术的患者）
• 性活跃的受试者及其伴侣不愿使用男用或女用乳胶避孕套，以避免在治疗期间和接受 talimogene laherparepvec 治疗后 30 天内的性接触期间潜在的病毒传播
• 目前正在参加另一项研究药物、程序或设备的临床试验（不包括非癌症治疗试验）或在研究治疗开始后 4 周内接受研究药物或设备
• 需要使用抗疱疹药物进行间歇性或长期治疗，外用药物除外
• 已知对使用 talimogene laherparepvec 治疗期间使用的任何产品或成分敏感的患者
• 慢性口服或全身性类固醇药物使用剂量 > 10 mg/d 强的松或等同物（全身吸收低的类固醇 [例如 去炎松六丙酮]注射到关节间隙是允许的）
• 先前接受过肿瘤疫苗治疗，或在研究治疗开始前 28 天内接受过活疫苗
• 不愿将其血液或其他体液暴露于 HSV-1 诱发并发症风险较高的个体（例如免疫抑制个体、已知感染 HIV 的个体、孕妇或 1 岁以下婴儿）的受试者3 个月，在 talimogene laherparepvec 治疗期间和最后一剂 talimogene laherparepvec 后 30 天
• 入组前 28 天内既往免疫抑制、化疗、放疗（其中该领域包括计划的注射部位）、生物癌症治疗（单克隆抗体）或大手术，或尚未恢复到不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级由于入组前 28 天以上进行的癌症治疗导致的不良事件 1 或更好
• 入组前 14 天内射野与注射部位或非免疫抑制靶向治疗不重叠的既往放疗，或因入组前 14 天以上进行的癌症治疗导致的不良事件未恢复至 CTCAE 1 级或更好
• 患有广泛性皮肤病的患者，定义为皮肤受累/病变的总面积超过体表面积的 10%；皮肤受累包括 > 5% 到上前胸壁或 > 5% 到上后背部被排除在外